HER2阳性乳腺癌患者约占所有晚期乳腺癌患者的25%。靶向HER2单克隆抗体的应用大大改善了这类患者的预后，然而多数患者进展后仍需接受后线治疗。因此转移性HER2阳性乳腺癌患者中仍存在着未被满足的治疗需求。
马吉妥昔单抗（Margetuximab）是一种新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，具有与曲妥珠单抗（赫赛汀）相似的HER2结合和抗增殖作用。但由于其Fc段的改造，可通过增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）效应来增加对肿瘤细胞的杀伤作用。
今天，肿瘤资讯邀请到北京肿瘤医院严颖教授，对马吉妥昔单抗首次用于HER2+晚期实体瘤患者的I期研究试验结果进行解读，探讨增强ADCC效应对肿瘤细胞杀伤效应的影响，并对马吉妥昔单抗的临床应用进行讨论与展望。
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO-BC） 委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会 常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 青年委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会 青年委员
研究设计
该项多中心、开放标签、1期、剂量递增与扩展试验在3个中心开展，共纳入66例HER2阳性经治晚期肿瘤患者，包括10例（29%）乳腺癌患者；12例（35%）胃癌患者；5例肠癌患者（15%）；2例（6%）肺癌患者及5例（15%）其他类型肿瘤患者。对以上患者分别采取两种剂量的马吉妥昔单抗给药方案（静脉注射超过 120min）：
A方案：0.1、0.3、1.0、3.0、6.0 mg/kg，QW；
B方案：10、15、18 mg/kg ，Q3W。
本研究旨在评估不同剂量的马吉妥昔单抗的毒性特征、最大耐受剂量(MTD)和抗肿瘤活性。
研究结果
患者特征：2010年8月至2015年7月，共纳入66例（34例A方案，32例B方案）没有标准治疗方案的晚期经治肿瘤患者。纳入患者多为胃癌/乳腺癌患者（64%），绝大多数患者接受过多线化疗，平均化疗线数为3线（1-7线）。68%（45例）的患者接受过抗HER2治疗，其中61%（40例）的患者接受过曲妥珠单抗治疗。
安全性：马吉妥昔单抗在两种剂量给药方案下耐受性良好，两种方案均未达到MTD。患者发生不良反应主要为1-2级，3级及以上不良反应极少，常见不良反应包括疲劳（15例，23%），发热（14例，21%），贫血（13例，20%）等（详见表1）。
表1：马吉妥昔单抗引发的不良事件汇总
ADCC活性分析：以JIMT-1/Luc细胞为靶细胞，患者外周血单核细胞（Peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)作为效应细胞，使用第1天（基线）和第22天的PBMC效应物，测定靶细胞对马吉妥昔单抗和曲妥珠单抗两种药物的细胞毒性反应，比较两组差异。
研究发现：马吉妥昔单抗组EC50值均低于曲妥珠单抗，提示马吉妥昔单抗介导的细胞毒性显著大于曲妥珠单抗(图1：A、B、C、D)。研究结果表明与曲妥珠单抗相比，马吉妥昔单抗介导的ADCC效应活性更高。
图1：马吉妥昔单抗ADCC活性分析
抗肿瘤活性分析：疗效可评价患者(n=60)中，确认部分缓解（Confirmed Partial Remission，PR）7人(12%)；疾病稳定（Stable Disease，SD）31人(54%)。58例患者的基线前、后靶病灶测量结果如图2所示。在可评估临床反应的乳腺癌患者(n=24)中，4人（17%）确认缓解，11例患者(48%)肿瘤缩小。
PFS方面，所有患者的中位PFS为14周（95% CI: 6.29-16.14）。其中27例乳腺癌患者的中位PFS为18.1周（95% CI: 12.14-31.14）。
图2：马吉妥昔单抗抗肿瘤活性分析（肿瘤大小变化瀑布图）
研究结论
本研究的结果表明，马吉妥昔单抗在HER2阳性晚期肿瘤患者中耐受性良好，具有良好的抗肿瘤活性。
专家点评
马吉妥昔单抗和曲妥珠单抗均主要通过ADCC效应发挥抗肿瘤作用，而NK细胞和巨噬细胞等免疫细胞表达的Fcγ受体与ADCC效应密切相关。
不同免疫细胞表达的Fcγ受体（FcγR）具有不同功能，FcγRⅡa（CD32A）和FcγRⅢa（CD16A）属于激活型受体，FcγRⅡb （CD32B）属于抑制型受体。FcγR的基因多态性影响其与IgG抗体的结合，最终影响抗HER2单克隆抗体的临床疗效。
回顾性研究显示，在HER2+乳腺癌中，CD16A第158位氨基酸的不同等位基因表达影响疗效，携带CD16A-158F基因型的转移性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗治疗后，客观缓解率和无进展生存期均较低。
Fc段修饰的马吉妥昔单抗（图3）可以通过改变与不同类型FcγR的亲和力，调节免疫应答过程，使得马吉妥昔单抗在免疫效应方面比曲妥珠单抗更具有优势。
图3：马吉妥昔单抗结构
本研究在既往关于马吉妥昔单抗的体外研究的基础上，首次证实了HER2阳性晚期实体瘤患者对马吉妥昔单抗耐受性良好，并且具有良好的抗肿瘤活性。用药方案选择方面，15 mg/kg，Q3W方案的各项药代动力学参数表现与曲妥珠单抗类似，即推荐应用15 mg/kg，Q3W方案进行下一步临床研究。
在本研究阳性结果的鼓舞下，马吉妥昔单抗目前已经完成了乳腺癌领域的全球性III期临床试验（SOPHIA研究），并取得了令人欣喜的结果(HR=0.76，P=0.033，中位PFS：5.8 vs 4.9个月），已于2021年在JAMA oncology 上发布（图4）。马吉妥昔单抗的中国桥接研究结果（SOPHIA CHINA）也即将公布。
图4：马吉妥昔单抗III期临床试验（SOPHIA）主要研究结果
综上所述，马吉妥昔单抗是目前唯一一款在与曲妥珠单抗头对头研究中显示出可延长PFS的抗HER2大分子抗体的治疗方案，有望为复发转移晚期乳腺癌患者群体提供更优的治疗新选择。
1. Bang Y J,Giaccone G,Im S A et al. First-in-human phase 1 study of margetuximab (MGAH22), an Fc-modified chimeric monoclonal antibody, in patients with HER2-positive advanced solid tumors.[J] .Ann Oncol, 2017, 28: 855-861.
2. Rugo Hope S,Im Seock-Ah,Cardoso Fatima et al. Efficacy of Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With Pretreated ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA Oncol, 2021, 7: 573-584.
3. Gennari Roberto,Menard Sylvie,Fagnoni Francesco et al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2.[J] .Clin Cancer Res, 2004, 10: 5650-5.
排版编辑：Frank
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