肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，食管癌是具有中国特色的常见恶性肿瘤，近两年，免疫治疗的进展为这两大肿瘤的治疗带来了新的突破。国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗于2021年获批肺癌和食管癌晚期一线治疗两大适应症，跨出了中国肺癌、食管癌免疫治疗“战线前移”的重要一步，为患者提供了新的良好选择。
2022年3月19日，卡瑞利珠单抗肺癌·食管癌放疗领域上市会在线上召开。会议邀请中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明担任名誉主席，多位肺癌、食管癌放疗领域大咖莅临会议，寄语卡瑞利珠单抗肺癌·食管癌适应症的获批，开启中国免疫联合放疗治疗的新篇章！
领域内大咖齐聚，共同见证卡瑞利珠单抗放疗领域上市会启动
于金明院士在致辞中表示，恒瑞医药多年来深耕肿瘤领域，为临床提供了多瘤种、多管线的创新治疗药物，成为中国医药行业的标杆。本次卡瑞利珠单抗肺癌·食管癌放疗领域上市会将会是一场丰盛的学术盛宴，期望大家藉此机会深入交流，共同提高，为造福更多中国癌症患者而携手向前。
恒瑞医药戴洪斌先生指出，卡瑞利珠单抗作为中国自主研发的PD-1抑制剂，已经成为肿瘤免疫治疗临床应用最广泛的免疫检查点抑制剂之一，并多次登上国际学术舞台，获得国内外肿瘤学术界的高度认可。未来恒瑞医药将继续与各位专家精诚合作，为推动中国抗肿瘤事业的进步而努力。
精准免疫新实践
随着免疫治疗应用的逐渐广泛，免疫治疗耐药或成为临床关注的重点。Morad等2021年在Cell发表文章，详细阐述了克服免疫治疗耐药的策略，并指出联合抗血管生成、放疗和化疗可能进一步改善患者预后。免疫治疗标志物也是研究热点方向之一，相关研究已从单一走向多元，从静态走向动态，从预测疗效走向预测不良反应。在安全性反面，免疫治疗不良反应广泛性强、强度不一、时间不同，应当引起临床医生的重视，为患者开展个体化精准治疗。
于金明院士指出，为进一步提高免疫治疗的疗效，免疫治疗需要早线用、早期用、联合用。有研究指出，免疫检查点抑制剂发挥最佳疗效可能在肿瘤早期，提示早期应用免疫治疗能为患者带来更好的生存获益。免疫联合治疗也在深入探索之中，一系列基础研究为免疫联合治疗提供理论依据，但若想真正提高疗效，需从治疗顺序、剂量、应用时机等方面进行更为精准的研究。
总而言之，肿瘤免疫治疗前景广明，但道路是曲折的，相信在基因分型指导下的精准医疗中，能够实现肿瘤治疗的再一次突破。
天地龙鳞
卡瑞利珠单抗晚期NSCLC全垒打之路
同济大学附属上海肺科医院周彩存教授介绍了卡瑞利珠单抗在晚期NSCLC领域的探索历程与辉煌成绩。自2017年5月第一例非鳞NSCLC患者入组CameL研究，卡瑞利珠单抗开启了晚期NSCLC的探索之路，并一路高歌猛进，创造NSCLC免疫治疗的新突破。
卡瑞利珠单抗能够在NSCLC领域取得出色成绩，与其独特的临床药理学特性相关。卡瑞利珠单抗与PD-1分子的受体结合面积更大，结合位点更多，IC50值和EC50值更低，抑瘤作用高达88.8%；与受体亲和力更高，用药22天后，受体占有率仍然达到95%以上。卡瑞利珠单抗的药理学优势，也在CameL和CameL-sq两项临床研究中获得证实。
CameL研究和CameL-sq研究分别入组了412例局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者和390例局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者。CameL研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗的方案显著提高了患者的无进展生存（PFS，11.3个月 vs. 8.3个月，HR=0.60）、客观缓解率（ORR，60.5% vs. 38.6%）、持续缓解时间（DoR，17.6个月 vs. 9.9个月）和总生存（OS，27.9个月 vs. 20.5个月，HR=0.73）。CameL-sq研究结果同样亮眼，卡瑞利珠单抗联合方案组的PFS（8.5个月 vs. 4.9个月，HR=0.37）、ORR（64.8% vs. 36.7%）、DoR（13.1个月 vs. 4.4个月）和OS（NR vs. 14.5个月，HR=0.55）均较对照组显著提高。在安全性方面，卡瑞利珠单抗的严重不良反应发生率较低，并未带来较化疗更多的不良反应。
基于CameL研究和CameL-sq研究的出色结果，卡瑞利珠单抗先后获批非鳞和鳞状NSCLC一线治疗，并于2020年纳入国家医保目录，成为肺癌领域首个可报销的免疫检查点抑制剂（ICIs），为更多中国肺癌患者带来了价格可及的先进治疗药物。
中国标准
卡瑞利珠单抗引领ESCC晚期一线治疗
河北医科大学第四医院王军教授介绍，全球食管鳞状细胞癌（ESCC）病例中有半数以上发生在中国，晚期或转移性ESCC的标准一线治疗方案为双药化疗，但接受标准治疗的患者中位OS仅为6.9~13.0个月。免疫治疗的到来，为晚期或转移性ESCC的治疗迎来转机。
卡瑞利珠单抗单药用于既往经治晚期ESCC表现出较标准化疗更出色的疗效（mOS：8.3个月 vs. 6.2个月），并成功获批用于晚期食管癌二线治疗。在此基础上，卡瑞利珠单抗在食管癌领域的探索继续深入，首个针对ESCC一线免疫治疗的Ⅲ期研究——ESCORT-1st研究，评估了免疫联合化疗用于治疗晚期ESCC的疗效及安全性。
ESCORT-1st研究共入组596例ESCC患者，1:1随机接受卡瑞利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗。研究结果显示，相比化疗组，卡瑞利珠单抗联合组改善了患者的OS（15.3个月 vs. 12.0个月），死亡风险显著下降了30%，PFS也显著下降（6.9个月 vs. 5.6个月），接受联合治疗患者的DoR更长（7.0个月 vs. 4.6个月）。而患者安全性方面，卡瑞利珠单抗+化疗与对照组相比未见明显新增不良事件，两组患者生活质量评分相当。
基于ESCORT-1st研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂用于局部晚期/复发或转移性ESCC患者的一线治疗。ESCORT-1st研究结果在同类型研究中呈现碾压性优势，受到国际学者的广泛关注，研究主要PI徐瑞华教授受邀在2021年ASCO大会进行口头报告，此后研究成果也顺利发表在国际顶级学术期刊JAMA上，为中国食管癌领域研究增添浓墨重彩的一笔。
于金明院士、中山大学肿瘤防治中心陈明教授、上海交通大学附属胸科医院傅小龙教授、山东省肿瘤医院李宝生教授、天津医科大学肿瘤医院王平教授、华中科技大学附属协和医院伍钢教授与山东省肿瘤医院朱慧教授展开高峰对话，共同探讨免疫治疗时代肿瘤，胸部肿瘤治疗的新发展。
有的放矢
局晚期NSCLC放免联合治疗进展
山东省肿瘤医院 孟雪教授
放疗远隔效应的发生机制与人体的肿瘤免疫密切相关，放疗促进了肿瘤免疫的激活，进而对各个肿瘤病灶进行免疫杀伤，远隔效应的存在提示了放疗与免疫联合的巨大潜力。基础研究也同样证实，放疗可以通过多种机制增强免疫治疗的疗效。
PACIFIC研究率先拉开放免联合的临床探索，研究以根治性同步放化疗序贯度免疫巩固治疗用于不可切除NSCLC患者，mOS达到47.5个月（对照组29.1个月），5年OS率达42.9%，5年PFS率达33.1%。研究还发现，同步放化疗后，早期启动免疫治疗能获得更长的PFS和OS。
免疫联合放疗的更多模式探索也相继展开。Gemstone-301研究应用序贯放化疗后巩固免疫治疗，中位PFS显著提高（9.0个月 vs. 5.8个月），提示有一定的临床获益。COAST研究在放化疗后免疫巩固治疗阶段应用联合治疗，研究显示相较于单药巩固治疗，免疫联合抗CD73和抗NKG2A治疗进一步提高了ORR（17.9% vs 30% vs 35.5%），值得进一步探索。AFT-16研究与KEYNOTE-799研究将免疫治疗的时机提前，也取得十分理想的成绩。在安全性方面，PACIFIC-R真实世界研究提示，免疫联合放疗在真实世界中不会增加严重的肺炎发生率。
基于这些研究结果，放免联合在NSCLC领域将大有可为。未来，放疗联合免疫治疗的临床研究将进一步明确放疗联合免疫治疗的疗效，探索放疗联合免疫治疗的联合顺序以及联合剂量。
此后，青岛市中心医院马学真教授、山东省肿瘤医院邢力刚教授、上海交通大学附属胸科医院蔡旭伟教授、中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授、山东省立医院杨哲教授、青岛市中心医院张小涛教授和江苏省肿瘤医院朱向帜教授就NSCLC领域放免联合的探索展开讨论。
前沿探索
局晚期食管癌免疫治疗进展
天津医科大学肿瘤医院 庞青松教授
同步放化疗是不可切除局部进展期食管癌的标准治疗。RTOG8501研究首先确立同步放化疗的标准治疗地位，此后又有多项研究尝试进一步优化局晚期食管癌的治疗策略，但均未获得令人满意的结果。局部晚期食管癌患者接受根治性放化疗的5年生存率仅15%~25%，局部复发率为40%~60%，进一步改善生存需依赖新药物研发和放疗技术进步。
免疫治疗在晚期食管癌中获得突出成果，并不断向更早期食管癌深入。从机制来看，放疗与免疫治疗可发挥协同作用。卡瑞利珠单抗联合放疗治疗局部晚期ESCC的Ⅰ期研究中，1年PFS率达到80%，是目前治疗局晚不可切食管癌方案中的最高1年PFS率，展现了卡瑞利珠单抗在局部晚期ESCC治疗的潜力。此外，还有研究对同步放化疗序贯应用卡瑞利珠单抗的方案展开探索，截至目前，卡瑞利珠单抗治疗疾病控制率达到88.9%，最终结果值得期待。
局部晚期不可切除食管癌的治疗策略探索仍在继续，未来将在治疗时机、放疗剂量和分割方式、化疗剂量和方案、联合治疗毒性与模式和生物标记物的筛选等方面展开研究。相信随着多项同步放免联合研究将陆续公布研究结果，将为局晚期食管癌患者提高疗效带来曙光。
在高屋建瓴环节，山东大学齐鲁医院程玉峰教授、泰安肿瘤医院李瑞卿教授、山西省肿瘤医院曹建忠教授、青岛大学附属医院陆海军教授、四川省肿瘤医院王奇峰教授、中国医学科学院肿瘤医院王鑫教授和江苏省肿瘤医院朱军教授就放免联合的剂量、时机、适合人群等临床实际问题进行深入交流。
放疗联合免疫的安全性思考
山东省肿瘤医院 孟祥姣教授
免疫治疗与化疗、靶向治疗的机制不同，导致不良反应谱也不尽相同。肺炎是免疫治疗相关死亡的重要原因之一。从机制来看，免疫检查点抑制剂可以使T淋巴细胞增殖活化，在抗肿瘤的同时，活化的T细胞也会损害肺泡上皮等细胞从而导致肺炎发生，被称之为“超敏反应”。此外，放疗等改变了肺局部的免疫稳态，而ICIs更加重免疫系统紊乱，从而损伤正常肺组织。而ICIs的脱靶效应也会降低正常组织的免疫力耐受性，进而在局部导致的炎症反应。
免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）的临床症状有呼吸困难、咳嗽、发热等，肺部CT检查多表现为玻璃结节，病理呈现淋巴细胞浸润、肉芽肿性炎症和机化性肺炎，患者的炎性指标如C反应蛋白也会有所升高。CIP与放疗导致的肺炎在病变范围、CT表现和转归等方面存在差异。随着胸部放疗联合免疫治疗的应用越来越广泛，可能会进一步提高肺炎的发生率，但根据大型临床研究的数据显示，联合治疗的整体安全性可耐受。对于CIP，需加强临床监测，及时发现治疗。
温州医科大学附属第二医院谢聪颖教授、山东省肿瘤医院袁双虎教授、中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授、山东大学齐鲁医院刘宏教授、江苏省人民医院孙新臣教授、湖南省肿瘤医院王晖教授、包头市中心医院武云教授和西京医院赵丽娜教授针对放免联合的不良反应管理展开讨论。
会议总结
于金明院士在会议总结中表示，本次会议是一场大咖云集的学术盛宴，各位专家围绕肺癌和食管癌免疫治疗最新进展，从理论到实践，作出了高水平学术报告。线上观众讨论热烈，体现了临床医生对于免疫治疗这一新治疗手段、新知识的渴望，希望广大医生能够有更多交流探讨，应用好免疫治疗，为更多患者带来新的希望。
排版编辑：肿瘤资讯-Peter
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