肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期主要讲解Ⅲ期NSCLC的过去，现在和未来。
放化疗治疗模式的演变
在NSCLC(非小细胞肺癌)中有大概1/3的病人诊断Ⅲ期，且愈后较差。中国和全球相比，似乎中国的比例稍高。
其中可能一些包括医疗水平的问题，新药的问题，或者临床药物的研发的问题，5年的生存率会稍微差一点。
NSCLC Ⅲ期的异质性比较高。其中包括NSCLC ⅢA期一部分N2的患者、N0-N1但是肿瘤比较大的患者、N0侵犯大的器官结构的患者、NSCLC ⅢB期涉及虽然是小病灶但是发生了高位转移的患者、或者较大病灶、N2转移的患者，N2转移的患者、以及NSCLC Ⅲ C期病灶，既有大病灶还有N3的转移的患者。
治疗模式来看，包括晚期的NSCLC ⅢC期，可选姑息治疗；NSCLCⅢ B期可选同步放化疗；NSCLC ⅢA期中还有一部分病人可以通过治疗转化为手术，包括现在的免疫治疗等等。
NSCLC Ⅲ期我们称之为不可切的病人，虽然Ⅲ期中有一部分初始是可切的病人，可以纳入术后的辅助治疗，在之后的讲座中会提到。
对于Ⅲ期不可切的病人，应该以治愈为目的，其主要的转移发生在胸腔内，并没有胸腔外的治疗，故局限于胸腔内会引入局部治疗的理念。
如果发生了胸腔内部的胸膜转移，或者对侧的肺转移及原转的时候，就纳入了Ⅳ期。Ⅳ期主张全身治疗，局部治疗无需加强。
对于Ⅲ期不可切NSCLC诊疗而言，多学科讨论是关键性。初始可手术、初始不可手术、可以转化治疗、或者通过新辅助治疗能达到手术。是需要经过多学科讨论之后，通过后续治疗的效果来决定如何治疗。
如图所示，参加MDT和没有参加MDT之间的生存统计学是有差异的，HR是0.70，右侧是不跨线的，因此对于Ⅲ期的病人而言MDT是关键。
现实生活中如果医院没有规范化的MDT也可以请到相关的科室。对每个病人进行逐一讨论，包括胸外科、呼吸科、放射科、肿瘤内科、病理科以及护士等。
来看过去NSCLC Ⅲ期不可切的同步放化疗的地位的演变。
一开始单独的放疗OS只有10个月；演变成放化疗后OS延长到14个月；在此基础上同步放化疗OS延长到了17个月。RTOG9410研究比较了同步放化疗和放化疗。5年的生存率对比是16%对10%，p值＜0.05。因此2011年后确认了同步放化疗的地位。
Ⅲ期不可NSCLC治疗策略的优化。
之前同步放化疗使用 EP方案，对于部分非鳞的病人，2008年到2009年培美曲塞相应的几个大型的Ⅲ期研究的出现，比如JMDB研究纳入1600例一线病人，是当时最大的NSCLC一线化疗的研究。在非鳞癌组里使用培美曲塞+铂类，优于其他药物+铂类，不良反应少。
同样在同步放化疗中，非鳞这部分病人使用培美曲塞+铂类方案对比依托泊苷+铂类，OS并没有明确的差异， P值包括HR均无差异，因此在后续2011年确立同步放化疗的地位之后，通过化疗方案的优化策略是失败的。
来看其他方面的优化。如图，该优化是在同步放化疗之前先进行诱导化疗。研究者希望这部分病人在肿瘤缩小之后，是不是放射野可以缩小，随着副作用的减少延期，延长患者的生存。
实际上发现诱导化疗后同步放化疗对比同步放化疗，似乎也没有得到阳性的结果，因此诱导化疗这个策略也是失败的。
如果化疗在之前不行，那么化疗放在之后行不行？如图可以看到同步放化疗之后再进行巩固化疗和没有进行巩固化疗的对比。
研究者使用的方案是多西他赛+铂类。实际上在那个年代，无论是培美曲塞、多西他赛、还是依托泊苷，都取得了相同的结果，因此后续进行一个巩固化疗，p值也没有明确的差异，HR也是不获益的。
因此无论是在同步放化疗之前诱导化疗还是同步放化疗之后巩固化疗，包括更换化疗方案，对OS都没有改善。
直到后来联合靶向治疗效果如何？联合靶向治疗的“靶”的选择是西妥昔单抗，因为对于头颈部和胸部的肿瘤，EGFR是高表达的。
如图可以看到OS和PFS都没有差异，证明联合靶向治疗的研究也是失败的。
如果后续增加放疗剂量效果又如何呢？
如图，放疗的剂量从60Gy增加到74Gy，中位OS 74Gy比60Gy是20.3个月对比28.7个月，似乎生存率还降低了。
因此标准剂量就定在60Gy~66Gy，这样来看无论从化疗的角度改变方案，或者说在前后的巩固化疗，还是说改变放疗剂量，在同步放化疗之中都能够取得一个好的结果。
如图是过去整个Ⅲ期不可切NSCLC治疗策略优化中我们做的各种尝试。
虽然这些尝试是阴性的结果，但至少告诉我们这些方向是不可行的，我们应该探索新的方向，而Ⅲ期不可切NSCLC在那个年代的3年生存率是15%~25%之间，5年的生存率大概是15%，达到了瓶颈。
PACIFIC模式开启新的标准治疗
随着免疫治疗的引入，在同步放化疗之后免疫治疗可以进行维持；或者在同步放化疗之中联合免疫治疗，这种模式不能称之为全新的方式，而是一个主流的方式。
放疗的过程中增加了T细胞介导的抗肿瘤免疫的应答，还包括一部分远隔效应，同时也改变和重建肿瘤的微环境，是有其理论基础的。
最早开始的PACIFIC研究，我们称之为太平洋掀起的一个海啸。首次数据公布是2018年的9月在日本开的世界肺癌大会中，掀起了海啸式的高潮，直到去年是一个5年数据的更新。
再回顾一下经典的PACIFIC研究。阿斯利康公司的免疫治疗的药物都是以江河湖海命名的，其中PACIFIC席卷了整个的东西海岸。
如图可以看到Ⅲ期不可切的NSCLC，接受了两个周期的根治性同步放化疗，同步放化疗之后没有达到进展。
如果是SD（病情稳定）或者是PR/CR的病人，一组用德瓦鲁单抗维持，一组用安慰剂维持。此处的德瓦鲁单抗剂量是10mg每公斤体重，两周一次，和SCLC里按照固定剂量的三周一次不太一样，最长治疗时间的是一年。
研究者探索了PD-L1的表达水平，和对PFS、OS的主要终点的影响。
如图PFS是17.2%对比5.6%，这样的结果是单药免疫维持治疗延长一年以上的PFS的首个研究，当时还是比较震撼的，HR是0.55，有下降45%的进展风险。
延长一年的维持治疗对于降低任何部位的新发病灶，都是相当明显的结果。如图是免疫治疗维持组和用安慰剂组的对比。
对于整体的控制效果，降低了胸内和胸外的进展率，跟刚才提到的结果相比也是异曲同工。
对比安慰剂组降低了首次胸外进展的发生。
从5年的数据中可以看到，平均OS是47.5个月，相当于5年的生存率是42.9%，这已经刷新了我们的认知，是目前最高的5年生存率。
PACIFIC模式改写了整个北美包括中国的指南，目前已经进入标准治疗。
研究数据中，主要受到质疑的数据是同步放化疗，真实世界里同步放化疗的病人没有这么多，那是不是也能达到同样的结果呢？
PACIFIC真实世界中的研究的是PACIFIC -R的研究。如图可以看到在也是纳入同步放化疗之后是没有出现进展的，图中是欧洲的或者是北美的国家，他们完成同步放化率的概率大概在60%，中国只有25%-30%，因此纳入的国家以欧洲为主。
从结束放疗到维持治疗开始的中位时间是56天，研究要求是14~42天。
在PACIFIC非真实世界的研究里，间隔小于14天和14-42天这两组病人的生存还是有差异的，因此主张如果没有太多的副反应，就应该尽早的进行维持治疗。
真实世界里的PFS依然是21.7个月对比16.9个月，是有明确差异的。
图中是真实世界汇总的分析。可以看到有更高比例的老年人、一部分不耐受同步放化疗或者体力评分高的病人等，或者是同步放化疗维持开始时间≥42天的这部分病人，都有一个不错的结果。
对于度伐利尤单抗的维持治疗有两种模式，分别是10mg/kg q2w 和 20mg/kg q4w。如图可以看到由于两周的输注，可能会使患者不方便，或者增加了一些免疫炎性，导致了输液反应的出现。因此维持治疗也可以变成4周的方案，4周的方案似乎数据稍微差一点，但总体疗效差异不大。
Ⅲ期NSCLC的优化诊疗策略-新探索
现在的情况是在同步放疗的基础上加免疫治疗，那么将来的探索会怎么样？
尝试五花八门：比如有同步放化疗；有序贯放化疗之后用免疫维持治疗，以此在PACIFIC研究的基础上开展了PACIFIC-5，PACIFIC-6，以及今年吴院长牵头的GEMSTONE-301研究纳入66%是序贯放化疗的病人。德瓦鲁单抗维持PACIFIC-6的研究目前也正在进行中。
另外还有在同步放化疗过程中加上免疫治疗对比之后维持进行免疫治疗，有PACIFIC-2研究、KEYNOTE系列的研究、联合Nivo的研究、联合双靶向的研究、KEYNOTE-799研究、NICOLAS研究等。
还有新型制剂，去年大会上的COAST研究是比较亮眼的，Atezo的CTLA-4抑制剂、SKYSCRAPER系列、还有同步放化疗之后用双免维持治疗的PACIFIC-8系列。
还有针对一些特殊人群的以及一部分早期1~2期的病人的维持模式，但是研究者使用的放疗技术是用SBRT（立体定向体部放疗）来代替手术。还有SBRT联合K药系列，比如KEYNOTE-867研究。
先来看cCRT/sCRT→IO模式。
在这个模式里有数据的是GEMSTONE-301研究，它纳入的是cCRT或sCRT没有进展的病人，也排除了突变的病人。
因为对于PACIFIC研究里他们有两点质疑，对于PD-L1的表达比例高，效果比较好，因此欧洲PD-L1≥1%的这部分应用了同步放化疗的维持；另外EGFR和ALK突变的病人效果不好，就是PACIFIC研究里的两个痛点。
因此GEMSTONE-301研究避免了痛点，把EGFR和ALK阳性的病人排除在外，对于EGFR和ALK阳性的这部分病人的治疗模式也是一个单独的模式，后续会讲。一组选择舒格利单抗，另外一组安慰剂进行维持，这是国产的PD-1抑制剂。
如图所示，序贯放化疗占34%，同步放化疗占66%，疾病分期以晚期病人为主。
但还是达到了主要研究终点。有人质疑为什么数据没有PACIFIC好，因为GEMSTONE-301纳入的Ⅲ B期和Ⅲ C期的病人多，同时纳入序贯的病人的比例也不低，但是GEMSTONE-301的HR似乎和PACIFICHR相差无几，HR PACIFIC是0.55，GEMSTONE-301是0.64。
对于序贯和同步放化疗，能接受同步放化疗的患者一般状况是比较好的，因此它的PFS绝对值也会高于序贯放化疗。
这是GEMSTONE-301的亚组分析，图中可以看到无论体力评分，还是放化疗的同步或不同步的类型，或者放化疗的剂量，各个亚组实际上都取得了统计学的差异，除了例数比较小的亚组，小于60Gy也只有20例。
OS的初步分析，还是有明显延长的趋势。
序贯放化疗之后免疫巩固治疗的维持治疗的Ⅱ/Ⅲ期研究正在进行。包括PACIFIC-5、PACIFIC-6，还有TQB2450。它可以和抗血管生成治疗连用了，连用维持比单用免疫治疗的效果更强。
第二种策略是放化疗同时加免疫治疗。
最经典的研究是KEYNOTE-799，是放化疗联合免疫治疗之后，进行免疫治疗的维持。一组是鳞癌，另外一组纯非鳞癌化疗方案用培美曲塞代替紫杉醇+卡铂。
总体的PFS都没有达到。非鳞组和全部人群组12个月的PFS率是差不多的，有效率也差不太多。
在3~5级免疫相关的不良反应里，肺炎的发生率是8%，而PACIFIC研究里大概在4~5%，当然不同的人群会稍微高一些。
NICOLAS是纳武利尤单抗联合 cCRT治疗NSCLC的一个单臂二期的研究，研究设计不再赘述，相差不多。
如图鳞癌和非鳞癌里的数据是差不太多的，12个月的生存率是53.6%对比54.4%。
DETERRED更换了PD-L1，即阿替利珠单抗联合同步放化疗，它也是一个单臂的二期研究。
一年的PFS率是51%，一年的生存率是79%。分为两个部分，一个部分是同步放化疗，加上Atezo的巩固治疗之再用两个周期之后，用单独的Atezo巩固维持；另外一个部分是同步放化疗之后，在开始时就联合PD-L1，其余设计一样。
多项免疫联合同步放化疗的临床实验都在进行，其中有PACIFIC-2、Checkmate73L、KEYLYNK-012、EA5181、AdvanTIG-301等。
上述研究只是维持治疗的模式不同，包括同步放化疗之前诱导化疗加免疫；包括同步放化疗联合免疫之前再用诱导化疗加免疫。因为刚才我们提到，同步放化疗之前诱导化疗加免疫是失败的，那么同步放化疗联合免疫之前再用诱导化疗加免疫，覆盖免疫更长的时间是不是效果能更好？包括同步放化疗之后联合双免的治疗是不是比联合单免的治疗的效果更好？
再来看新型制剂。
新型制剂中最主要的是去年COAST研究，德瓦鲁单抗+抗CD73单抗+抗NKG2A单抗的巩固治疗，它们的作用机制是怎么样的？
CD73单抗抑制了CD73，减少细胞外腺苷的产生，从而有利于抗肿瘤免疫治疗；抗NKG2A单抗阻断了NKG2A，减少了NK和CD8+T细胞的抑制，因此都是促进免疫应答和免疫微环境的情况。
COAST研究的设计是同步放化疗Ⅲ期的病人之后，一组用德瓦鲁单抗，一组用德瓦鲁单抗+CD73单抗，另外一组是德瓦鲁单抗+NKG2A单抗，来看看哪个效果更好。
确认的ORR单用德瓦鲁单抗是17.9%，D+O单抗是30%，D+M单抗是35.5%，16周的DCR率也是联合组更高。
从mPFS来看，单用这组是最低的只有6.3个月，联用组中，其中有一组达到了中位的15.1个月，CD73单抗+德瓦鲁单抗这一组并没有达到，HR有明确的下降。因此联用组从目前的数据看是不错的。
效果不错的情况下副作用怎么样？
发生肺炎的概率基本上三者是一致的，发生皮疹的概率联合组高一些。
把COAST组和PACIFIC组做倾向匹配性的分析，虽然两组纳入的是不同的病人，但是通过倾向匹配性分析，可以把两个研究之间进行一个比较，看它们的联合的数据是不是更好，因为单看PFS是无法分析的。
通过联合倾向匹配的分析发现，ORR都是一样的，而10个月PFS率PACIFIC似乎更好一点。
多项免疫治疗联合药物的Ⅲ期的研究也正在进行，包括SKYSCRAPER-03研究。图中可以看到是CTLA4联合PD-L1的研究，相对罗氏公司的联合治疗模式对比经典的模式。
实际上现在的PACIFIC模式成为经典，新的模式要改写指南都必须对它进行挑战。包括PACIFIC-8，是他们自己公司的TIGIT抑制剂联合上PD-L1后对德瓦鲁单抗维持治疗进行对比。
来看特殊人群的研究。
早诊早治，对于ⅠA期的病人，或者ⅠA期/ⅠB期，还有一部分ⅡA期/ⅡB期和ⅢA期，医学上可切除的，我们直接切除进行辅助治疗；不可切除的这部分，可以进行立体定向放疗，也是目前指南里的推荐；对于根治性放化疗这部分病人，候选德瓦鲁单抗进行维持是标准的治疗。
STEROID是针对早期的病人的研究。在去年的世界肺癌大会中也证明它实际上与单纯手术的这部分病人相比，如果纵膈淋巴结是阴性，肿瘤小于3公分，这部分病人也可以进行SBRT。
SBRT之后，一组是单独的SBRT，是现在目前标准的指导，如果患者不愿意做手术，SBRT之后用德瓦鲁单抗进行一个维持治疗，用固定的1500mg的剂量，安全性是可以耐受的，两组的AE发生率基本上是相等的。
它的终点还正在收集。包括PACIFIC-4， SBRT之后，一组使用安慰剂，一组使用德瓦鲁单抗维持，有点类似刚才的ASTEROID研究。
正在进行中的还包括：PD-1代替PD-L1的KEYNOTE-867研究，；对于Ⅲ期这部分病人使用标准放疗+德瓦鲁单抗或者姑息放疗+德瓦鲁单抗的DUART研究。
总结
1）Ⅲ期NSCLC是同步放化疗奠定了它的基础，5年的生存率达到11~16%，3年的生存率达到了瓶颈。
2) 同步放化疗后的免疫治疗维持成为标准治疗，虽然由于真实世界也达到了同样效果，但是比较适合于欧美人。
3）对于未来是不是可以开展序贯放化疗之后的免疫、同步放化疗之后联合免疫、同步放化疗之前诱导免疫进行全程维持、对于不能手术的病人，SBRT之后运用免疫联合的方式的实际计量，还需要更多的数据支撑。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：Ⅲ期NSCLC的过去、现在及未来（第二十三讲）
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