免疫检查点抑制剂（ICI）和放疗（RT）被广泛用于治疗各种癌症，但几乎没有数据阐明RT不同时间段内联合ICI可能会存在AEs的改变。美国FDA基于数据库现有数据，纳入16,835名患者数据进行分析，旨在评估在使用ICI前90天内给予RT是否会增加严重不良事件（AEs）的风险。该综合分析结果表明，在RT后90天内使用ICI似乎与严重AEs的风险增加无关。因此，在接受RT后90天内使用ICI似乎是安全的。
研究背景
放射治疗（RT）在大多数癌症的治愈性和姑息性治疗中发挥着重要作用。据估计，超过50%的癌症患者将接受RT治疗1。然而，在使用新型全身性药物的同时进行RT治疗是否安全还不得而知，因为大多数试验都排除了在预先规定的时间内接受过RT治疗的患者。
近年来广泛使用的新药包括免疫检查点抑制剂（ICIs），这些药物被FDA批准用于治疗许多晚期恶性肿瘤2，其毒性特征明显，包括导致肺部、肝脏、甲状腺、胃肠道的免疫介导的不良事件（AE），以及少见的心脏和中枢神经系统AE3。新的数据表明，辐射的系统免疫效应以及ICI和RT诱导的毒性效应机制冗余，在联合使用这些药物时，存在增强毒性的可能性4,5。
然而，少有数据可以指导临床医生ICI与RT的联合治疗6。为了解决这个问题，该研究对FDA数据库中的前瞻性试验的患者相关数据进行了汇总分析。
方法
患者数据来自美国食品和药物管理局（FDA）数据库中截至2019年12月的68项ICI初始或补充许可申请的前瞻性试验的集合， 入组者大多数人年龄小于65岁（9447 [56.1%]），男性（10 459 [62.1%]），白人（13 422[79.7%]）（表1）。排除标准：(1）未接受过RT及ICI治疗者；(2）在ICI治疗开始前90天以上（RT>90）接受过RT治疗者；(3）不是为了治疗癌症而进行RT治疗者。纳入接受了ICI（avelumab、cemiplimab、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）治疗的患者，分为两组：(1）在开始ICI治疗前90天内接受RT的患者；（2）在开始ICI治疗前90天内未接受RT的患者。确定AE频率进行1:1的倾向性评分匹配分析。每位患者的单个AE只计算一次，分析中使用记录的最高等级，毒性评估期从ICI治疗的开始时开始。为了避免生存时间偏倚，没有进行从治疗到AE的时间分析。在倾向性评分匹配组中，对接受和不接受RT的参与者的AE发生率进行描述性比较。
表1.68项ICI初始或补充许可申请的前瞻性试验的集合
结果
总共确定了25 469名患者（图1），排除8634人，其中在目标窗口之外接受过RT者（n = 2338），并非为治疗癌症而进行RT治疗者（n = 976），未接受过ICI治疗者（n = 4949），在倾向分析中使用的1个或多个变量数据缺失（n = 371），剩下16 835名患者纳入分析中。在这16 835名患者中，13 956名（83%）没有重新接受RT，1773名（11%）的RT≤90天，1146名（6%）的RT>90天。
接受RT的患者与不接受RT的患者的AEs发生率总体相似。AEs的平均绝对差异为1.2%，而未接受RT的患者则为1.5%。差异范围从神经系统 AE 的 0% 到疲劳的 8%。 两组之间未观察到 3 级至 4 级 AE 的差异（绝对差异范围为 0.01% 至 2%）。 这些发现在倾向评分匹配后仍然存在。
图1. 患者入组流程
AE的分布情况见表2。表2还显示了对该患者群体进行倾向性评分分析的结果。所有等级中最常见的AE是疲劳、腹泻、内分泌疾病、血液学AE和肺炎。
表2. AE的分布情况
在倾向性匹配之前，将RT组和无RT组作为一个整体来考虑，大多数AE是1到2级，且两组之间的AE情况相似。与无RT组相比，RT≤90的患者的疲劳、内脏病和肺炎的发生率略高。两组之间少见AE的发生率相似。RT≤90组与RT>90组相比AEs发生率略高，这些差异主要是低级别的AEs。
在倾向评分匹配后，研究结果与之前提到的整体分析人群略有不同。在RT≤90的患者中，肺炎、血小板减少和疲劳的发生率在略高，但没有内分泌疾病。在RT组中，肾脏AEs的发生率也略高，但皮肤病AEs的发生率略低。
表3比较了已接受或未接受RT的患者因AE而中断治疗的频率。RT≤90的患者因肺炎而中断治疗的可能性略高于未接受RT的患者。在比较RT>90的患者与无RT组时，未观察到这种差异。总的来说，与无RT组或RT≤90组相比，RT>90的患者出现导致治疗中止的AE较少。
表3. 接受或未接受RT的患者因AE而中断治疗的频率
表4比较了3个最大的ICI治疗亚组中使用或不使用RT的AEs频率。在其他治疗组中，接受过RT的病人太少，无法进行有意义的分析，但观察到一些差异。
表4. 3个最大的ICI治疗亚组中使用或不使用RT的AEs频率
接受抗程序化细胞死亡1（抗PD-1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（抗CTLA-4）治疗的患者在未接受过RT与接受RT后接受相同ICI组合的患者相比，结肠炎更好发。在所有3个ICI组中，之前接受过RT的患者更容易出现疲劳。只有在接受过RT和抗PD-1配体1（抗PD-L1）药物联合治疗的患者中，肺炎更常见。内分泌疾病在接受RT后抗PD-L1药物治疗者中比单纯PD-L1治疗者中更为常见。
结论
总之，在这项对68项前瞻性试验数据的汇总分析中，结果显示在RT后90天内接受ICI的患者与之前没有接受过RT的患者相比，严重AE没有明显增加。接受过RT的患者，疲劳、内分泌疾病和肺炎的发生率在数字上略高。这些差异是由于低等级（1-2级）的AEs导致的。这些发现可能有助于临床医生设计未来测试ICI和RT同时或相继组合治疗晚期癌症患者的试验。
此研究是目前对ICI前使用RT相关AE风险进行的最大规模的分析报告。在ICI前接受RT治疗的患者与未接受RT治疗的患者相比，总体上有相似的AE发生率。在RT组与无RT组之间，较高等级的AE发生率没有意义的差异。RT≤90的患者疲劳、内分泌失调和肺炎的发生率在数字上略高。这些差异主要是由于低级别（1-2级）的AE。总的来说，RT≤90的病人的AEs发生率在数字上略高于RT>90的病人。这种差异也归因于低级别的AEs。
与预先进行RT的相关AE风险可能因使用的ICI的类型不同而存在差异。如果不了解RT治疗的细节，如治疗的身体区域，就不能确切地解释这些风险差异的原因。然而，对比RT90天内进行ICI与RT外90天ICI，AE的发生频率略高，这表明治疗之间可能存在相互作用。局部RT已被证明具有局部和全身的炎症和免疫效应，这些效应可能会持续很长时间，并影响与ICI相关的AE的风险4,6,7-13。
当RT相关的毒性反应与ICI治疗同时发生时，它更有可能发生在接受辐射的器官内，这表明风险可能是由于联合治疗的局部而不是全身效应。Luke14等人对不同部位进行立体定向体外放射治疗，然后在RT后7天内开始再使用pembrolizumab，6名患者在被照射的区域出现了3级治疗相关的毒性反应。
综上所述，这些数据并没有证明当RT和ICI联合使用时，AE的风险会有很大的增加。文献中的结果也支持本研究的结果。虽然在RT≤90的病人中，肺炎、血小板减少、肾脏AEs和疲劳的风险有非常小的增加，在RT>90的病人中，肺炎的风险也轻微增加，但风险增加的幅度极小，且大多数AEs是1到2级。
局限性方面，因为本分析中包括的大多数试验都不是为了研究RT与ICI联合治疗，所以缺乏有关接受放射治疗的重要细节。在未来的试验中，细化如治疗部位等细节，应该能够更好地揭示RT与ICI联合的风险。这些与RT有关的因素可能与免疫反应和正常组织损伤的风险有关。
尽管FDA数据库中的研究具有前瞻性，但仍有相当数量的数据缺失，这些数据涉及重要因素，可能会影响两种疗法的AE风险评估。但该数据库包括足够大的样本量，在5000多名患者中使用倾向性评分匹配进行探索性分析，为研究可靠性提供了一些再保证。基于分析结果，研究认为RT和ICI的组合使用可能是安全的，但仍需要前瞻性的确认。
此外，由于参加这些试验的大多数患者都是晚期的转移性疾病，所以对AE进行收集的时间范围相对较短。这使得分析无法对RT联合ICI的长期安全性作出结论。要解决这个问题，需要在未来的研究中进行更长期的随访。
该研究的主要目标是分析符合FDA安全审查惯例的患者AE情况。在审查这些批准申请的过程中，FDA对合作者提交的安全（和疗效）数据进行了的评估，以确保所有可用的数据得到审查。基于这一审查过程的严格性，许多AEs不太可能因缺乏随访或审查而下落不明。此外，很少有患者因AEs而中断治疗，如果按随访年限进行分析，结果也类似。因此，此评估数据库充分记录了RT组和无RT组的AEs发生情况，不同的随访/审查并不构成重大的偏倚风险。
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