2022年2月28日是第十五个“国际罕见病日”。国际罕见病日是由欧洲罕见病组织Eurordis在2008年2月29日发起的活动。由于2月29日每4年才出现一次，因此被作为国际罕见病日。在没有29日的那一年，将2月28日作为该年的国际罕见病日。意在通过各种形式来促进人们对罕见病的认识、关注和理解。
什么是罕见病？
罕见病，也被叫做“孤儿病”。根据2021年9月最新发布的《中国罕见病定义研究报告2021》内容，将“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的病例”列入罕见病。世界卫生组织的定义是，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰~1‰的疾病。除了发病率低以外，罕见病还具有复杂性、严重性、致残性等特点，这也造成了患者及其家庭面临心理和经济的双重压力，使得罕见病家庭饱受折磨。
罕见病真的“罕见”吗？
在我国，罕见病患者约有2000万人，每年新增患者超过20万人。罕见病发病率低，但由于我国的人口基数大，也就现得不那么“罕见”了。根据世卫组织报道，罕见病影响了全球10%左右的人口，即使同为罕见病，各个疾病的发病率也是不尽相同的，有超过数十万患者的罕见病，也有患者人群不足1000的”超级罕见病“。迄今已经确认的罕见病超过7000种，并且在未来有可能进一步扩大。
罕见病的“困境”
可用药品少、药品价格高、药物可及性差，这是罕见病患者面临的，也是行业面临的困境。根据《2019中国罕见病药物可及性报告》中显示，我国在罕见病领域的药物研发尚处于早期阶段，截至2018年12月我国已经发布的《第一批罕见病目录》收录了121种罕见病，其中74种罕见病在境外有相应的药物已经获批上市。
目前，虽然已经有多种药物在国内陆续获批，但依然有着17种罕见病患者面临着用药无门的情况。由于罕见病患者人群少，导致罕见病药物研发领域中回报率较低，企业对罕见病领域积极性不佳，研发投入小，形成恶行循环。
中国罕见病现状
欧美国家在罕见病领域中的有关法规建立时间较早，但近些年来，我国加大步伐，积极推进了罕见病药物的监管和支持。公布了《第一批罕见病目录》，2019年2月发布了《罕见病诊疗指南》，2021年初发表了《中国罕见病防治与保障事业发展》报告。并且，在罕见病药物研发持续加大投入和支持，国家药监局组织制定了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》，鼓励在罕见病领域研究创新药。此外，不久前引发热议的治疗SMA的天价药物诺西那生钠注射液纳入医保，极大的减轻了患者的经济负担，相信在未来会有更多的药物供患者使用，为罕见病患者带来希望。
GCP中心为罕见病中的罕见肿瘤
点燃“星星之火”
罕见肿瘤并不真的”罕见”
罕见肿瘤，是指在临床上少见的肿瘤类型。国际上对于罕见肿瘤定义主要是根据发病率的高低进行，并不统一。美国FDA和NCI将发病率低于15/10万年的肿瘤定义为罕见肿瘤（Rare Cancer）、欧洲EMA定义为6/10万年。我国目前尚无统一定义，国家癌症中心平台研究将年发病率2.5/10万以下定为罕见肿瘤。虽然每种肿瘤发病较少，但罕见肿瘤总数并不低。我国每年罕见肿瘤发病总数约56万，占全部肿瘤患者的14.2%，分布于77个ICD编码1类疾病中。
罕见肿瘤的临床治疗缺乏询证医学证据
由于罕见肿瘤单病种发病率低，造成临床上认知困难，无论诊断和治疗均缺少经验积累，也难以开展大规模循证医学研究。半数以上的罕见肿瘤缺少临床诊疗指南，或在指南中无标准治疗方案。由于入组困难、市场较小、缺乏专业医生等因素，新药临床研究多未涉及罕见肿瘤，靶向、免疫、细胞等新技术并未惠及罕见肿瘤患者。部分肿瘤患者生存期较短，也限制了罕见病队列的建立。我国罕见病也并未将肿瘤纳入其中。
国际上采用了多种方法解决上述困难：FDA建立了罕见病/孤儿药审评体系，通过加速审评、延长专利、市场保护、返还经费等系列举措，推动针对罕见肿瘤的新药研发；伞式、篮式、平台研究等跨瘤种新型研究设计被广泛接受；以NTRK为代表的，针对靶点基因泛瘤种的药物研发获得成功，都给罕见肿瘤的临床诊治带来了新机遇。
中国罕见肿瘤的可作用靶点变异发生率高
针对中国罕见肿瘤患者的1312例样本进行二代测序，发现其中可作用靶点（TGA，OncoKB数据库中具有1-4级循证医学证据的基因）变异率为53.4%（701/1312）显著高于cBioPortal数据库中代表全球罕见肿瘤的TGA发生率20.4%（1000/4901）。整体上，BRAF、BRCA2、CDKN2A、EGFR、ERBB2、KIT、MET、NF1、ROS1的基因变异在中国罕见肿瘤人群中的发生率是cBioPortal人群的3倍以上。
中国罕见肿瘤免疫治疗有效的可能性较大
针对852例中国罕见肿瘤样本的免疫检查点抑制剂疗效相关分子标志物进行了分析，发现PD-L1阳性表达、TMB-H、MSI-H和HLA-I杂合的发生率分别为47.8%、15.5%、7.4%和78.9%。其中神经内分泌肿瘤和胆道肿瘤中TMB-H的比例高达50%和25.4%，提示罕见肿瘤整体上从免疫检查点抑制剂中获益的可能性较大，部分瘤种值得重点关注。
罕见肿瘤同一般的罕见病一样面临着缺少临床指南、无标准治疗、药物可及性差等问题。针对上述问题，我院GCP中心李宁教授牵头发起了一项“基因分型指导精准治疗中国罕见肿瘤的平台（PLATFORM）研究”，综合目前靶向治疗及免疫治疗应用的现状，把握分子分型指导的泛瘤种临床试验模式的契机，旨在解决上述难题。
PLATFORM研究示意图
分子分型基础上多药物多阶段临床研究
平台研究是一项在既往接受过标准治疗或无标准治疗的晚期罕见实体瘤中的开放性、非随机、多组别、单臂、单中心II期临床研究。治疗失败的晚期罕见肿瘤患者，经基因检测后，携带可作用靶点“EGFR突变，ALK基因融合，ROS-1基因融合，MET基因扩增或突变，BRAF突变，BRCA1/2突变，HER-2阳性，KIT突变， CDKN2A突变”的受试者，分别入组至13个臂，9个药物研究组，给予对应的靶向药物。其余入组至PD-1单药治疗组。以肿瘤客观缓解率（ORR）为主要研究终点。预计总入组人数770例。
平台研究的方案设计融合了众多创新元素，包括实用性临床试验（PCT），适应性统计学分析方法，精准医学、分子病理、靶向和免疫治疗的原发及继发耐药的概念，靶向和免疫序贯联合的新策略，以及基因和免疫微环境层面肿瘤异质性的实时动态探索等，为建立中国罕见肿瘤的临床研究、转化研究和基础研究的综合性平台奠定了基础，为提供高质量循证医学证据拓展了思路，为蓬勃的新药研发开拓了新的领域，必将助力于开创新的医学模式，为中国罕见肿瘤患者带来疗效和生存的提升。
今年的国际罕见病日口号沿用了去年的口号：“Rare is many，Rare is strong，Rare is proud”（罕见并不孤单，罕见即强大，因罕见而骄傲），或许我们会因万分之一的概率发生而沮丧，但我们却有着团结一致共面困难的心。
“不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江海”，面对罕见疾病，需要我们持之以恒的抗争，我们相信只要我们共同努力，相聚在一起就可以做到“拧成一股绳，搏尽一份力，狠下一条心，共圆一个梦”，对罕见病和罕见肿瘤患者投以更多的关注和关爱，就能实现“疾病罕见，爱不罕见”，守护每一位患者，为他们绘制一幅为“罕见”抗争的蓝图，赢得更美好的明天！
参考文献
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