本文精选5篇在12月份发表的结直肠癌领域文献。
三联化疗联合抗EGFR药物治疗转移性结直肠癌：当前证据、进展和未来展望[1]
双药或三药化疗联合抗EGFR单抗如西妥昔单抗或帕尼单抗，或联合抗VEGF单抗贝伐珠单抗，是不可切除的转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗。多项针对mCRC患者的随机Ⅲ期临床试验表明：与双药化疗相比，FOLFOXIRI单用或与贝伐珠单抗联合可提高生存率和缓解率，抗EGFR药物与 FOLFOXIRI联合也显示出有希望的结果。在这篇综述中，作者总结了关于抗EGFR药物联合三药化疗方案的安全性和有效性的新证据，并讨论了这种联合作为RAS野生型 mCRC患者未来治疗选择的潜力。
该综述分析发现，抗EGFR+三药化疗用于RAS野生型mCRC患者一线治疗在提高缓解率和二次手术切除率方面更有优势，ORR达66.7%~95.5%，中位PFS为9.3~16.0个月，中位OS为24.7~55个月（表1）。当然，相比于双药化疗+抗EGFR药物或单用三药化疗，该方案的毒性发生率更高，因此作者推荐使用减低伊立替康和5-氟尿嘧啶剂量的改良三药方案联合抗EGFR治疗，因为这种方案使安全性更易于管理而不影响疗效。
表1. 抗EGFR+三药化疗的疗效数据总结
总之，作者认为，对于体力状态良好、能够耐受高强度治疗的RAS野生型mCRC患者，抗EGFR药物联合三药化疗是一种可行的一线治疗选择。
小编说：目前，CSCO指南推荐以转化为目的的RAS/BRAF双野生型左半mCRC患者一线首选双药化疗+西妥昔单抗，右半患者亦可选择该方案，而三药化疗联合抗EGFR也在多项研究中显示出有希望的结果。该文章详细综述了三药化疗联合抗EGFR单抗治疗mCRC患者的多项国外研究，提示该方案可显著提高患者的客观缓解率（ORR）及R0切除率，因此，对于以转化为主要治疗目标的右半RAS野生型患者，三药化疗联合抗EGFR治疗也可作为治疗选择之一，CSCO指南推荐三药化疗联合西妥昔单抗用于潜在可切除RAS/BRAF野生型mCRC患者的治疗，不区分肿瘤部位。
由于不同国家人群对于三药化疗的耐受性可能不同，三药化疗在国内的应用仍需探索最佳剂量，由邓艳红教授牵头发起的FOCULM研究在中国人群中证实了cmFOLFOXIRI方案联合西妥昔单对比单纯三药化疗可显著提高无瘤状态（NED）率、肿瘤深度缓解（DpR）、客观缓解率（ORR）以及根治性手术切除率，该剂量调整方案在保证疗效的同时也为我国患者带来了更好的耐受性。
Sotorasib用于既往经治的KRASG12C突变结直肠癌：CodeBreaK100单臂、II期研究的预设分析[2]
Sotorasib 是一种特异性的、不可逆的 KRASG12C蛋白抑制剂，在CodeBreaK100研究的Ⅰ期阶段中已显示出对KRASG12C突变实体瘤（包括结直肠癌）的单药临床治疗活性。此次分析的目的是评估Sotorasib在该研究的Ⅱ期阶段的治疗活性和安全性。
该篮子研究纳入KRASG12C突变晚期实体瘤成年患者，ECOG评分0或1。入组的结直肠癌患者必须已经接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗且疾病进展。患者口服Sotorasib 960mg qd直到疾病进展、出现不可接受的副作用、撤回知情或死亡。主要终点是由盲法独立中央审评委员会评估的ORR。
截至本次数据分析时，共有62例KRASG12C突变结直肠癌患者入组，并接受了至少一剂Sotorasib单药治疗。ORR为9.7%，均为部分缓解（图1）。3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为10%，最常见的是腹泻（3%）；1例（2%）患者发生4 级TRAE，为血肌酸磷酸激酶增加；2例（3%）患者发生严重的TRAE，为背痛和急性肾损伤。
虽然9.7%的ORR未达到预设阈值，但在这些既往接受过多线化疗的难治性患者中，Sotorasib每日一次口服给药显示出一定的抗肿瘤性和可管理的安全性。
图1. 与基线相比的肿瘤直径变化
小编说：KRASG12C突变占mCRC的3%左右，由于KRAS蛋白表面相对比较平滑，设计与其表面位点结合的抑制剂较为困难，相应药物开发多年停滞不前，直至KRASG12C蛋白抑制剂的出现。该研究中，虽然Sotorasib单药治疗9.7%的ORR未达到预设的阈值，但对于既往接受过多线化疗的难治性患者，仍具有一定的临床意义。当然，这也提示我们还需进一步探索联合治疗的模式以提高疗效，另一个KRASG12C抑制剂Adagrasib的研究结果或许可以带来提示：KRYSTAL-1研究中Adagrasib±西妥昔单抗用于标准治疗失败的KRASG12C突变mCRC患者，单药组的ORR为22%，联合组则将ORR提高至43%，提示KRASG12C抑制剂联合西妥昔单抗用于KRASG12C突变的肠癌患者疗效可期，也期待更多的KRASG12C抑制剂联合抗EGFR单抗的证据，为这部分难治性患者带来新的治疗希望。
原发和转移性结直肠癌的新辅助免疫治疗[3]
这是一篇基于PubMed的文献综述，重点是探索可手术结直肠癌[包括原发可切除的Ⅰ-Ⅲ 期肠癌以及（潜在）可切除的肝转移]的前期免疫治疗的疗效。
PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗以及CTLA-4抑制剂伊匹木单抗等免疫检查点抑制剂在早期和晚期结直肠癌中均显示出良好的效果，尤其是对于错配修复缺陷 (dMMR) 的难治性Ⅳ期患者。来自Ⅰ/Ⅱ期NICHE-1研究的最新数据则展现了免疫治疗在可手术的Ⅰ-Ⅲ期肠癌早期治疗中的作用。通过阻断关键的免疫检查点，细胞毒性T细胞被激活并释放启动癌细胞破坏的细胞毒性信号（图2）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于可手术dMMR肠癌的新辅助免疫治疗获得了非常高的完全缓解率，甚至在一些错配修复完整（pMMR）的患者中也见到了部分病理缓解，因此新辅助治疗的患者选择不应仅仅基于MMR 状态。这也提示目前对于“冷肿瘤”和“热肿瘤”的认知还不全面，除了MMR/MSI检测以及POLE/POLD1之外，仍存在很多未知的分类标准。同时，作者也提出目前免疫治疗使用的最佳时机以及策略仍不清楚，是否越早使用免疫治疗越能达到最佳的治疗效果？免疫新辅助治疗可以成为可切除肠癌患者的优选方案，能降低患者的复发率及延长总生存。如果通过免疫治疗就可以达到持久的完全缓解，获得和手术相当的治疗效果，那么免疫治疗就可能成为器官保留的一种替代方案。然而，现有的研究结果还不能告诉我们哪些患者可以选择这样的治疗模式，仍需要进一步探索来揭示答案。
图2. 免疫检查点抑制剂的作用机制
结直肠腹膜转移患者细胞减灭术和HIPEC后KRAS、BRAF和微卫星状态对预后的影响[4]
携带BRAF或KRAS突变的转移性结直肠癌患者，在肝或肺切除后预后较差，但腹膜转移患者在细胞减灭术（CRS）和腹腔热灌注化疗（HIPEC）后，BRAF或KRAS对预后影响的研究较少。
这项研究共入组了257例非阑尾腹膜转移的结直肠癌患者，总共有180例接受了CRS-HIPEC（采用丝裂霉素C），77例仅接受了姑息性手术。在CRS-HIPEC 组中，BRAF突变患者占24.7%，KRAS突变患者占33.9%，双野生型占41.4%，这三者之间的生存率无差异（图3a、b）。在29.3%的BRAF突变病例中发现了微卫星不稳定（MSI）。与BRAF突变/微卫星稳定（MSS）的患者相比，BRAF突变/MSI的患者5年生存率更高（58.3% vs 25.2%，P = 0.022；图3c）；与KRAS突变的患者相比，BRAF突变/MSI的患者3年无病生存率（DFS）更高（48.6% vs 17.2%，P = 0.049；图3d）。多变量分析显示，腹膜癌指数和淋巴结转移数目是总生存（OS）的预后因素，同样，原发肿瘤部位和性别也是DFS的预后因素。
该研究发现，行CRS-HIPEC的结直肠癌腹膜转移患者的BRAF突变率非常高，达24.7%。BRAF突变、KRAS突变和双野生型患者之间的生存率相似，但BRAF突变/MSI患者的生存率更高。研究者认为，BRAF突变且腹膜转移较为局限的患者应考虑进行CRS-HIPEC。
图3. OS和DFS的Kaplan-Meier曲线。a. CRS-HIPEC后根据突变状态分层的OS。b. CRS-HIPEC后根据突变状态分层的DFS。c. CRS-HIPEC后根据突变状态和MSI状态分层的OS。d. CRS-HIPEC后根据突变状态和MSI状态分层的DFS。（蓝色实线代表KRAS突变，绿色虚线代表BRAF突变，灰色虚线代表BRAF突变/MSS，金色虚线代表KRAS/BRAF双野生型，蓝色虚线代表BRAF突变/MSI）
TP53功能获得突变与非功能获得突变与转移性结直肠癌左右半依赖性预后的相关性不同[5]
这项研究的目的是评估功能获得性（GOF）和非功能获得性（non-GOF）TP53突变与转移性的右半结直肠癌（RCC）和左侧结直肠癌（LCC）预后的关系。
研究纳入了2017年11月至2021年1月进行二代测序的转移性结直肠癌患者。将R175H、R248W、R248Q、R249S、R273H、R273L和R282W定义为GOF，所有其他p53突变（mutp53）定义为non-GOF。使用Cox回归模型调整年龄、性别、种族、体能状态、Charlson合并症指数和既往化疗后，评估GOF和non-GOF mutp53与OS之间的关联。
结果显示，在总共1043例患者中，735例的肿瘤为mutp53，308例为野生型p53（wtp53）。仅在 LCC患者中，与non-GOF mutp53相比，GOF mutp53与更差的OS相关（HR = 1.66）；但在RCC患者中无此相关性（HR = 0.79）。重要的是，仅在携带non-GOF（HR = 1.76）的结直肠患者亚群中，与LCC相比，RCC与更差的OS相关；但在GOF mutp53患者中无此相关性（HR = 0.92），wtp53患者中亦无此相关性（HR = 0.88）。在调整 RAS、BRAF 和 PIK3CA突变以及微卫星高度不稳定（MSI-H）后，这些关联基本没有变化。
该研究表明，仅限于non-GOF mutp53亚组中，转移性RCC相比于LCC患者生存较差，而 GOF相比于non-GOF mutp53患者的较差生存仅限于LCC患者。这种将mutp53分类为GOF和non-GOF的方法为预后分层以及理解左右半肠癌不同预后的机制提供了新的见解。如果该发现得到证实，未来的结直肠癌临床试验可能会受益于这种分类方法。
本期关键信息总结：
1. 抗EGFR单抗+三药化疗用于RAS野生型mCRC患者在提高缓解率和二次手术切除率方面更有优势
2. CodeBreaK100 研究提示Sotorasib用于KRASG12C突变的难治性mCRC患者显示出一定的抗肿瘤活性和可管理的安全性
3.免疫检查点抑制剂用于肠癌的新辅助治疗研究取得了积极结果，值得进一步探索
4. 在接受CRS-HIPEC的结直肠癌腹膜转移患者中，BRAF突变、KRAS突变和双野生型患者之间的生存率相似，BRAF突变/MSI患者生存率更高
5. 将mutp53分类为GOF和non-GOF，仅non-GOF mutp53亚组中转移性RCC生存劣于LCC患者，仅LCC患者中GOF相比于non-GOF mutp53患者生存较差
1. Folprecht G, Martinelli E, Mazard T, et al. Triplet chemotherapy in combination with anti-EGFR agents for the treatment of metastatic colorectal cancer: Current evidence, advances, and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2022 Jan;102:102301. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102301. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34839118.
2. Fakih MG, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):115-124. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00605-7. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34919824.
3. Kanani A, Veen T, Søreide K. Neoadjuvant immunotherapy in primary and metastatic colorectal cancer. Br J Surg. 2021 Dec 1;108(12):1417-1425. doi: 10.1093/bjs/znab342. PMID: 34694371.
4. Dagenborg VJ, Flatmark K, Sorbye H. Impact of KRAS, BRAF and microsatellite instability status after cytoreductive surgery and HIPEC in a national cohort of colorectal peritoneal metastasis patients. Br J Cancer. 2021 Dec 9. doi: 10.1038/s41416-021-01620-6. Epub ahead of print. PMID: 34887523.
5. Pan M, Jiang C, Tse P, et al. TP53 Gain-of-Function and Non-Gain-of-Function Mutations Are Differentially Associated With Sidedness-Dependent Prognosis in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):171-179. doi: 10.1200/JCO.21.02014. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843402; PMCID: PMC8718185.
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