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PET/CT都看不见的复发病灶,它却能发现。

2022年01月04日
来源:郑正有词
作者:郑于臻博士

肺癌发病率已傲居众癌之首。

在中国,肺癌每年新增发病约78.7万人,死亡约63.1万人,死亡人数占所有癌症死亡的27.3%,妥妥的第一大癌。

得了肺癌,就要积极治疗,这个我们都清楚。

但是,治疗以后呢?

目前的意见,就是规律复查,不适随诊。

就是用尽可能规律的、频繁的复查,以尽可能早点发现肺癌复发的证据,好及时干预治疗。

复查是基于影像学检查,包括PET/CT、CT、磁共振、彩超等,发现的是已经长起来的可观测的临床病灶。

说白了,治疗以后,我们唯一能做的,等复发而已。

这东西跟击鼓传花一样,因为谁也不知道命运之鼓停在谁身上,在什么时候停下来,那只能玩命一样密切复查,希望以这种地毯式复查的方法及早地发现复发病灶。

因此,这是一种被动防守的行为。

那么,有没有一种方法,让我们在复发病灶处于襁褓状态就发现它们,这样可以更好地介入干预,从而提高治疗效果?

简单说,能不能实现针对肿瘤复发的预警系统?

以前不行,现在可以了。

ctDNA

早在上世纪九十年代,科学家就已经在肿瘤患者血液中发现一种特定的DNA碎片,即悬浮肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)

这部分ctDNA,来源于肿瘤细胞坏死、凋亡和分泌的小片段DNA,其携带全面的肿瘤基因信息。

而且,随着研究的深入,科学家发现,肿瘤在任何阶段都会向血液中释放ctDNA,并且随着肿瘤越长越大,分泌的量会越来越多。

完美的肿瘤示踪剂。

但是,ctDNA的检出和鉴别并不像想象中那么水到渠成。

因为肿瘤患者血液中有一大堆的循环游离DNA(cell-free DNA, cfDNA),其中绝大部分来自正常细胞,而只有极少数来自肿瘤细胞;而且,肿瘤越早期,这部分ctDNA所占比例越低。

因此,我们需要一个成熟的技术,以精准的手段将这些低频的信号捕获并有效鉴别出来。

所幸,基因检测技术在近年来飞速发展,已有几个头部基因检测公司具备了这样的技术,可以通过抽血检测ctDNA预测肿瘤复发,即ctDNA-MRD技术

MRD是molecular residual disease的简称,代表分子水平的肿瘤残余状态。

这里可以看到ctDNA检测和传统影像学检查的不同之处。

传统检查,是发现临床可检测的病灶,就是说必须等病灶长到一定程度(基本都是肉眼可发现程度)才能发现。

ctDNA检查则完全越过视觉限制,单纯通过对肿瘤释放的DNA碎片的识别来有效评估肿瘤的控制状态。

完全是升了一个维度。

打个比方,如果传统检查是发现牛魔王,那么ctDNA检查针对的就是牛魔王身上的牛虱子。

所以,ctDNA-MRD技术可以克服很多因为客观病灶不可视,而导致的病情评估困难。

比如,针对手术切除的肺癌患者,因为原发肿瘤已经切除,传统影像学检查无从评估,而如果此时以ctDNA-MRD技术进行检测,就可以很好地反应血液中的肿瘤残余现象,从而预测其复发状态。

最近,四川华西医院胸外科的刘伦旭教授在Clinical Cancer Research上发表了一项前瞻性临床研究,纳入330名I-III期非小细胞肺癌,在手术前/术后3天以及术后1个月抽取血液标本检测其ctDNA水平。

研究发现,术后ctDNA阳性患者(不论是术后3天还是术后1个月)的复发风险比阴性患者高11倍!

进一步的分析显示,针对术后ctDNA阳性患者开展术后化疗可以有效延长生存(死亡风险下降70%),而针对术后ctDNA阴性患者开展术后化疗则会降低生存(死亡风险提高3倍)。

更值得注意的是,ctDNA-MRD检测发现复发的时间比传统影像学检查提前273天!

很好地证明了ctDNA-MRD技术的有效性。

ctDNA-MRD的应用场景

在目前的循证医学体系中,基于ctDNA的MRD技术已经在早期、中期和晚期肺癌都取得了阳性结果,即都能在这些人群中预测未来的复发风险。

从这个角度来说,只要在理论上还存在复发风险的肺癌患者,不论其接受何种治疗手段,都适合接受MRD检测。

在动态ctDNA-MRD技术的随访支持下:

持续的ctDNA下降,MRD水平下降,提示治疗有效;

持续的ctDNA清零,MRD水平清零,提示病灶彻底清除;

持续的ctDNA上升,MRD水平上升,提示肿瘤负荷增多,复发风险增高。

而且,ctDNA相比传统影像学检查提供的长达9个月的预警期,可以让我们在肿瘤较小的阶段提前进行干预,提高治疗效果。

毕竟,柿子都捡软的捏嘛。

ctDNA-MRD的不足之处

但是,任何医疗手段都有它的局限性。

ctDNA-MRD技术也并非尽善尽美。

首先,关于这个技术的既往报道多见于回顾性临床研究,分析结果存在较大偏倚。

迄今为止,早期肺癌、最大队列前瞻性、高级别证据见刊的只有华西医院刘伦旭教授的LUNGCA研究(就是上文提到的那组数据)。

其次,关于ctDNA划定的MRD标准尚无共识,即ctDNA到了什么程度认为存在分子水平的肿瘤残余,这个标准还没完全确定。

第三,ctDNA-MRD技术背后的治疗革命所蕴含的巨大市场,很容易让一些原本不具备该检测条件的检测平台铤而走险。

在标准尚未完全确定之前,在市场尚未得到明确规范之前,可以预见是ctDNA-MRD检测市场将鱼龙混杂,掺水现象十分明显。

在这种情况下,基于ctDNA-MRD检查结果开展提前的肿瘤干预,将变得十分慎重。

而且,因为这个检测技术理论上需要3-6个月检测一次,并且单次检测价格不菲,因此在技术成本大幅下降之前,仅适合于少数那些经济条件较好的人群。

写在最后

不论如何,ctDNA-MRD技术让我们得以从更高的维度去审视肿瘤控制效果,弥补了传统影像学检查的不足,势必成为肺癌的诊疗评估及随访监测的重要标志物

郑医生在全球临床研究注册网站(www.clinicaltrials.gov)以ctDNA和lung cancer为关键字输入,得到了96个检索结果。

ctDNA-MRD技术对全球资本的吸引力可见一斑。

人类发展历史上,萌生过很多类似的伟大发明,初看起来不够成熟,却在不久的将来爆发出惊人的力量推动社会生产力发展,甚至完全颠覆生产关系。

我相信ctDNA-MRD技术具备这种潜力。

参考文献:

1. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCANEstimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660.

2. Liquidbiopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol. 2013Aug;10(8):472-84.

3. A mathematical model of ctDNA sheddingpredicts tumor detection size. Sci Adv. 2020 Dec 11;6(50):eabc4308. doi:10.1126/sciadv.abc4308.

4. Perioperative ctDNA-based MolecularResidual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A ProspectiveMulticenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res. 2021 Nov29;clincanres.3044.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3044.

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评论
2022年05月01日
裴波
乌海市樱花医院 | 肿瘤科
ctDNA-MRD检测市场将鱼龙混杂,掺水现象十分明显。
2022年04月05日
石常庆
沛县人民医院 | 肿瘤科
肿瘤在任何阶段都会向血液中释放ctDNA,并且随着肿瘤越长越大,分泌的量会越来越多。
2022年03月21日
董鑫
徐州市中医院 | 肿瘤科
ctDNA-MRD检测市场将鱼龙混杂,掺水现象十分明显。