近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）基于最新发表的研究数据对《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》进行了更新。
上篇我们重点介绍了免疫检查点抑制剂治疗相关常见毒性。随着ICPi 在临床上的广泛应用，更多罕见irAEs得以报道。认识并早期鉴别这些罕见ICI相关毒性，有助于对其进行及时的处理。
免疫相关肾毒性
免疫相关肾毒性包括肾炎或急性肾损伤 (AKI)。AKI 是免疫治疗的罕见并发症。初步研究估计，在接受单药 ICPi 治疗的患者中，任何级别 AKI 的发生率为 1%-2%，在接受抗 CTLA-4 和抗 PD-1 联合治疗的患者中为 4.5%。单药组 3 或 4 级 AKI 的发生率 < 1%，联合 ICPis 的发生率为 1.6%。新数据表明，ICPi 的 AKI 发生率更高（范围为 9.9%-29%），通常为1级，主要表现为电解质紊乱而非肾功能下降。
在每次应用ICPi 前，患者应检查血清肌酐。对于肌酐新升高的患者，应考虑暂停治疗，同时评估其他潜在原因（例如，近期静脉注射 [IV] 放射造影剂、脱水、其他肾毒性药物，包括伴随的 CTX 和尿路感染）。没有其他明显原因或对替代治疗措施无反应的患者应确定为具有免疫相关的肾毒性并进行经验性治疗。除非 AKI 对类固醇和其他免疫抑制剂无效，否则通常不需要或不建议进行肾活检。
免疫相关神经毒性
免疫相关神经系统毒性最初报告的发生率为 1%；然而，最近的分析显示越来越常见。对 59 项试验共 9,208 名患者的分析报告显示，接受抗 CTLA-4 抗体治疗的患者神经系统 irAE 的总发生率为 3.8%，接受抗 PD-1 抗体治疗的患者为 6.1%，接受抗 PD-1 抗体联合抗 CTLA-4 抗体治疗的患者为 12.0%。但是3 级和 4 级 irAE 的发生率 < 1%。一项单一机构的回顾性研究发现，在 1,834 名接受 ICPis 治疗的患者中，严重（3 级或更高）神经系统 irAE 的真实发生率为 1.5%。周围神经系统比中枢神经系统更易受到影响。神经系统 irAE 以及心肌炎的死亡率高于其他 irAE。
诊断ICPi 相关的神经系统毒性其他病因导致的中枢和周围神经系统症状，如肿瘤进展、癫痫、感染和代谢紊乱以及副肿瘤性神经系统综合征和自身免疫性脑病。对于出现头痛（单独而言，可能提示无菌性脑膜炎）的患者，重要的是评估其意识模糊状况、行为改变、失语、癫痫样活动或短期记忆丧失，其中任何一个表现都可能提示脑炎。
对于大多数神经系统 irAE，诊断性检查应包括 MRI 脑和/或脊柱成像和脑脊液分析，包括细胞学检查以排除软脑膜转移。脑脊液分析有助于临床评估脑炎、无菌性脑膜炎和感觉运动神经病或格林-巴利综合征，在多数情况下显示淋巴细胞增多和蛋白质升高。在无菌性脑膜炎、脑炎和感觉运动神经病中可能会出现神经影像学上的异常软脑膜增强，这凸显了CSF 细胞学检查的重要性，该检查应为阴性。神经传导研究和 EMG 可能有助于诊断感觉障碍或减弱。自主神经病变可能与其他神经病变症状同时发生，应进行筛查。
免疫相关血液毒性
免疫相关血液学毒性并不多见。随着 ICPis 应用的增加和对血液学毒性认识的提高，预计血液学毒性病例会增加，从而需要加强临床管理。对 WHO 药物警戒数据库的调查发现，溶血性贫血以及免疫性血小板减少症 (ITP) 是最常见的血液学毒性，中位发生时间为 40 天。
免疫治疗引起的溶血性贫血患者可能会出现虚弱、苍白、黄疸、深色尿、发热和心脏杂音。免疫相关血栓性血小板减少性紫癜(TTP)可表现为发热、轻度肾功能衰竭和神经系统表现，如癫痫发作、偏瘫和视力障碍。免疫治疗引起的溶血性尿毒症综合征相关的症状可能包括血性腹泻、排尿减少或血尿、腹痛、呕吐和偶尔发烧、脸色苍白、小而无法解释的瘀伤或口鼻出血、疲劳和易怒，意识模糊或癫痫发作、高血压和/或面部、手、脚或整个身体肿胀。免疫治疗引起的再生障碍性贫血可能包括疲劳、呼吸急促、心率加快或不规则、脸色苍白、不明原因或容易瘀伤、出血、皮疹、头晕、头痛和发烧。ICPi 治疗引起的淋巴细胞减少可能表现为发烧、咳嗽、流鼻涕、淋巴结肿大、关节疼痛、皮疹和/或盗汗。免疫治疗引起的 ITP 可能表现为容易或过度的瘀伤、瘀点（通常在小腿上）、牙龈或鼻子出血以及尿液或粪便中的血液。获得性血友病 A 可表现为皮下出血和/或肌肉、胃肠道、泌尿生殖道和腹膜后出血。
一项荟萃分析报告了所有级别和 3-5 级贫血的汇总发生率分别为 9.8% 和 5%。大多数患者在ICPi治疗后出现反应，并通过皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和生长因子获得缓解。溶血性贫血通常可以通过停用 ICPi、皮质类固醇和 IVIG 来治疗。
血小板减少症也相对少见。所有级别血小板减少症的合并发生率为 2.8%， 3-5 级发生率为1.8%。必须对血小板减少症的原因进行评估，包括评估 TTP、弥散性血管内凝血、骨髓增生异常综合征以及与 ICPi 相关的免疫介导的血小板减少症。皮质类固醇已被证明有效。
凝血因子相关的获得性出血障碍称之为获得性凝血因子VIII缺乏症。在低滴度水平时，简单的因子替代和皮质类固醇可能有效；然而，在高滴度水平时（> 5 Bethesda），可能需要旁路试剂。
免疫相关心血管毒性
免疫相关心血管毒性可包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损伴心力衰竭、血管炎和静脉血栓栓塞。发生心血管毒性的中位时间为 6 周。现的症状可能包括进行性疲劳、肌痛或虚弱、心悸、胸痛、晕厥前兆或晕厥、气短和外周水肿。严重病例可出现心源性休克或猝死。免疫治疗引起的血管炎和静脉血栓栓塞症(VTE)相关的症状可能包括疼痛、四肢肿胀、皮肤静脉可见度增加或紫癜、红斑和紫绀，伴有不明原因的发热、呼吸困难、胸痛、咳嗽、喘息或咯血。ICPi 相关心血管毒性很少见，但通常会导致严重后果，死亡率很高，患者常因顽固性心律失常或心源性休克死亡。
免疫介导的心肌炎可能导致心力衰竭和/或心律失常。心肌炎可能是暴发性、进行性甚至危及生命。急性心力衰竭可能继发于心脏功能下降和射血分数降低。传导异常可包括完全性心脏传导阻滞。可能会发生各种心律失常，包括可控的室上性心动过速或危及生命的室性心动过速。
出现症状时，超声心动图可能显示左心室或右心室射血分数降低（伴有整体或局部异常）。心脏 MRI 可以显示心肌炎的证据，但不如心内膜心肌活检敏感。对于不稳定或对初始治疗无效或诊断有疑问的患者，应考虑进行心内膜心肌活检。然而，当临床高度怀疑时，应在获得确诊病理学检查之前经验性地提供治疗。
小型回顾性系列研究发现，在接受免疫疗法治疗后，VTE 的发生率升高，据报道为 8%-30%。因此，管理重点在于治疗 VTE 和预防并发症（如肺栓塞）、避免免疫抑制治疗，以及当患者稳定时，在没有其他 irAE 的情况下可以继续 应用ICPi。ICPis 引起的血管炎已被报道为大血管血管炎以及 PNS 和 CNS 血管炎，在停止治疗和/或皮质类固醇后可消退。
免疫相关眼部毒性
免疫相关眼部毒性包括葡萄膜炎、虹膜炎和巩膜外层炎。中位发病时间为 5 周。免疫治疗引起的眼部毒性相关的症状可能包括视力模糊、色觉改变、畏光、扭曲、暗点、视野改变、复视、触痛、眼球运动疼痛、眼睑肿胀、眼球突出、发红和/或干燥。与其他免疫相关毒性相比，眼部毒性不常见，其管理也不复杂。眼部毒性的主要机制是炎症，并且通常可以安全地继续使用 ICPi，大多数为轻度并且可以通过局部皮质类固醇进行控制。
表层巩膜炎是一种罕见但具有临床意义的免疫相关不良事件，发生率约< 1%。对于所有巩膜外层炎病例，建议转诊眼科，即使没有症状并且在评估完成之前一直保持免疫检查点抑制剂治疗。通常使用人工泪液、局部皮质类固醇和睫状肌麻痹剂治疗，极少数情况下需要全身性类固醇。任何视力受损（视力 < 20/40）都应紧急转诊眼科以评估是否需要更具体的干预措施。如果出现复发事件或 4 级表现（视力 20/200 或更差），建议永久停用 ICPi。英夫利昔单抗可用于严重和难治性病例，尽管仅基于病例报告。
免疫相关输液反应
免疫相关输液反应（IRR）并不常见，相关的症状通常表现为低烧、寒战、头痛或恶心。严重者可能出现心动过速、血压不稳定、低氧血症、胸痛、咳嗽、呼吸急促、喘息、潮红、出汗、荨麻疹或瘙痒、血管性水肿和先兆晕厥或晕厥等其他症状。轻度IRR不需要干预，症状通常可以很快缓解。对于中度 IRR，再次激发时中断输注和减慢输注速度可能有效。可能需要给予支持疗法，即静脉输液、苯海拉明、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药或其他镇痛药。对于严重反应患者，建议根据机构指南停止治疗、静脉注射皮质类固醇和紧急干预。根据 IRR 的严重程度，使用苯海拉明和对乙酰氨基酚的预先给药可能会预防IRR。
类固醇应用相关的不良反应
类固醇仍然是免疫治疗相关 AE 管理中研究最多和最有价值的药物。类固醇的剂量提高和使用时间延长可能使患者面临发生急性和长期类固醇相关毒性的风险升高。评估患者的既往状况并仔细监测类固醇相关并发症至关重要。对于需要长期使用类固醇的患者来说，给予预防某些机会性感染以及减轻各种毒性的措施是必要的。应在尽可能短的时间内尽量使用低剂量的类固醇，以减少类固醇的有害影响。某些患有糖尿病或免疫功能低下等疾病的患者和老年人需要特别关注。根据类固醇治疗irAE的情况和患者的耐受能力，类固醇应个体化的逐渐减量。多学科团队可用于管理某些类固醇相关并发症，决策时应参考指南。
排版编辑：肿瘤资讯-小编
参考文献：Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update.
苏公网安备32059002004080号
