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揭秘ADCC/ADCP/CDC的两面性

2021年12月22日
来源:TumorTalk

人体中存在着5种常见的抗体类型,分别是IgG,IgM,IgA,IgE和IgD,它们通过各自不同的能力保护着我们的机体免受外来抗原的侵袭。其中IgG是血清免疫球蛋白的主要成分,它占总免疫球蛋白的75%,是初级免疫应答中最持久、最重要的抗体。目前国内外获批的抗肿瘤抗体药物(包括靶向药物和免疫药物)都选择了IgG类型。

IgG的结构和ADCC/ADCP/CDC的概念


IgG抗体由Fab片段和Fc片段两部分组成,Fab片段与目标效应细胞抗原表位结合,Fc片段与杀伤细胞(NK细胞,巨噬细胞等)表面的FcR结合,从而可以介导ADCC、ADCP和CDC效应。


ADCC是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用,IgG抗体分子结合目标效应细胞表面的抗原后,通过其Fc部分招来NK细胞,NK细胞再对肿瘤细胞或病菌细胞痛下杀手。
ADCP是抗体依赖细胞介导的吞噬作用,IgG抗体分子结合细胞表面的抗原后,通过其Fc部分把巨噬细胞招来,巨噬细胞再把肿瘤细胞或病菌细胞吞噬。
CDC是补体依赖细胞介导的细胞毒性作用,IgG抗体结合抗原后,每六个抗体分子在细胞表面形成雪花状的六聚体,启动补体级联反应,最终在细胞膜上打孔,引起细胞裂解。
 
IgG发挥抗肿瘤的作用机制


1)结合NK细胞,激活ADCC作用;2)结合巨噬细胞,激活ADCP作用;3)激活补体依赖细胞毒作用(CDC);4)阻断肿瘤细胞上的信号通路(Fab段作用);5)形成的免疫复合物,增强树突状细胞的交叉呈递效应,将经过处理的肿瘤抗原呈现给T细胞,从而进一步引发持久的肿瘤特异性适应性免疫反应。

IgG抗体的4种类型及其区别


根据铰链区的长度,链间二硫键的数量以及Fc段引起的生物学功能的不同,IgG又可分为4种亚类,分别为IgG1,IgG2,IgG3和IgG4。其中IgG1和IgG3介导的ADCC和CDC效应最强,但IgG1的结构最稳定,IgG2和IgG4介导的ADCC和CDC效应最弱。

靶向治疗中IgG的选择


靶向治疗直接作用于肿瘤细胞,Fc段可通过ADCP/ADCC/CDC效应杀死肿瘤细胞,因此应该选择ADCC和CDC效应强的IgG1抗体。靶向药物如西妥昔单抗,曲妥珠单抗可以在行使阻断肿瘤生长信号,抑制血管的生成和激活免疫细胞等功能的同时,通过ADCC/ADCP/CDC作用杀伤消除肿瘤细胞,从而进一步增强抗肿瘤效应。
免疫治疗中IgG的选择


免疫治疗的作用机理是通过阻断PD-1/PD-L1信号通路,增强免疫作用从而杀死肿瘤细胞。

从上面的图中可以看到PD-1抑制剂的主要效应细胞是T细胞,PD-1抑制剂通过其Fab段与T细胞上的PD-1受体的特异性结合发挥作用,两者一旦结合完毕,Fc段随之起效,招来NK 细胞、巨噬细胞等来非特异性杀伤被结合的T细胞,于是刚刚准备开始干活的T细胞被NK细胞和巨噬细胞等扼杀在摇篮里,此时的ADCC/ADCP/CDC效应有点儿甲之蜜糖乙之砒霜的味道,这不是我们想看到的结果,因此PD-1抑制剂的选择尽量要避免ADCC/ADCP/CDC效应
目前市面上的PD-1抑制剂多以IgG4亚型为模板进行开发PD-1均进行了S288P改造,这一改造避免了IgG4亚类分子的“半分子交换”现象发生,康方生物的派安普利单抗采用了IgG1亚型,但去除了Fc段的效应),因为IgG4亚型Fc端介导的ADCC和ADCP作用效力较弱,可以避免其他免疫效应细胞(如巨噬细胞)对T细胞的杀伤。乐普生物PD-1抗体普特利单抗引进了S254T/V308P/N434A延长半衰期,起到长效作用。替雷利珠单抗引进了E233P/F234V/L235A/D265A/R409K突变以进一步去除ADCP效应,以避免巨噬细胞杀伤T细胞。
不同于PD-1抑制剂,PD-L1抑制剂的主要效应细胞是肿瘤细胞,因此不必担心T细胞耗竭,反而可以通过Fc段的功能,诱导巨噬细胞等进一步杀伤肿瘤细胞。目前市面上的PD-L1抑制剂多以IgG1亚型为模板进行开发(基石药业的舒格利单抗采用的是IgG4),靶向结合PD-L1阳性的肿瘤细胞,Fc段介导的ADCC和ADCP作用效力较强。但并非所有的PD-L1抑制剂都保留了Fc段的效应,仅辉瑞/默克的Avelumab和李氏大药厂的首克注利单抗保留了Fc段的效应,像T药和I药都去除了Fc端ADCC和ADCP作用,仅保留单纯的抗原结合能力,笔者个人猜想是可能考虑到双重杀伤的威力,以免伤及无辜的原因。
我们可以看到,IgG的Fc段与其受体(FcγR)结合所产生的生物学功能:ADCC,ADCP,CDC是具有两面性的,用的好是蜜糖,用不好则是砒霜。因此在设计抗肿瘤抗体药物时,应充分考虑靶点的生物学特性、对应的表达细胞、以及抗体药物最终的药效机制。当靶细胞为肿瘤细胞时,通常需要Fc段介导的ADCC/ADCP/CDC功能,以清除消灭肿瘤细胞,此时IgG1类型为最佳首选。而当靶细胞为效应型免疫细胞需要避免Fc段介导的ADCC/ADCP/CDC功能,此时应首选IgG4类型。 


参考文献

1 Chen Y, Pei Y, Luo J, Huang Z, Yu J, Meng X. Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor in Cancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and Clinical Practice. Front Immunol. 2020 May 29;11:1088.

2 Vukovic N, van Elsas A, Verbeek JS, Zaiss DMW. Isotype selection for antibody-based cancer therapy. Clin Exp Immunol. 2021 Mar;203(3):351-365.

3 Chen X, Song X, Li K, Zhang T. FcγR-Binding Is an Important Functional Attribute for Immune Checkpoint Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019 Feb 26;10:292.

责任编辑:肿瘤资讯-Shirley
排版编辑:肿瘤资讯-Shirley

评论
2022年04月02日
林恒
福建省福州结核病防治院 | 肿瘤科
这些很重要
2022年01月22日
赵建国
南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科
感谢分享,受益匪浅!
2021年12月23日
韩月仙
寿阳县人民医院 | 肿瘤内科
肿瘤治疗自己进入免疫时代