阿美替尼（Aumolertinib，almonertinib；HS-10296）是一种新型、不可逆三代EGFR TKI，与奥希替尼相似，阿美替尼可选择性抑制EGFR致敏和 T790M突变，并且可以透过血脑屏障。APOLLO临床试验证实，阿美替尼对于EGFR T790M突变晚期NSCLC疗效显著，安全性可控。基于上述研究结果，阿美替尼成功获批中国T790M突变晚期NSCLC适应症，相关结果发表在最新Journal of Thoracic Oncology杂志。
背 景
目前而言，T790M突变是一代和二代TKI治疗失败EGFR敏感突变晚期NSCLC患者最常见的耐药突变，而三代TKI奥希替尼是首个获批用于T790M突变晚期NSCLC的治疗药物。随着后续研究结果的公布，奥希替尼也已经获批EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗。阿美替尼是一种新型、不可逆三代EGFR TKI，与奥希替尼相似，阿美替尼对于T790M具有高度选择性，并且可以透过血脑屏障。之前I期研究 （NCT0298110） 确定推荐治疗剂量为110 mg/天。中国进行的APOLLO （NCT02981108） 研究旨在评估阿美替尼对于EGFR T790M突变晚期NSCLC的临床疗效和安全性。
方 法
本研究入组对象为一代或二代EGFR TKI治疗进展后的EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC。阿美替尼治疗剂量为110 mg，每日一次。患者在禁食状态下（给药前1小时/给药后2小时不进食）口服110 mg阿美替尼，每日一次，连续21天循环，直到疾病进展、出现毒性反应或患者退出等。主要研究终点为独立委员会（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。
结 果
2018年5月16日至2018年10月23日期间，共有244例存在基线可测量病灶的患者被纳入到本项临床研究。入组患者的基线特征如表1所示。19外显子缺失突变和L858R突变患者各占63.5%和34.8%。
表1 入组患者基线特征
截止至2020年5月1日，本研究中位随访时间为19.4个月。阿美替尼中位治疗时间为14.2个月，有74例患者仍在继续接受阿美替尼治疗。剩余170例终止阿美替尼治疗的患者中，9例仍在随访中，161例患者终止了本项临床研究（6例患者死亡）。60例 （24.6%） 患者在RECIST评价标准进展后继续使用阿美替尼治疗，中位持续时间为2.8个月（IQR：1.4~5.5；范围：0.6~15.2）。
中位反应时间为6.1周（95% CI：NR~NR）。ICR 确认的ORR和DCR分别为68.9%（168/244；95% CI：62.6%~74.6%）和93.4%（228/244；95% CI：89.6%~96.2%）。相比于基线状态，平均最佳百分比变化为-52.0%（95% CI：-49.0%~ -55.0%）（图 1A）。EGFR 19外显子缺失和L858R突变患者的ORR分别为72.2%（95% CI：64.5%~79.1%）（图 1B）和63.5%（95% CI：52.4%~73.7%）（图 1C）（表2）。19外显子缺失和L858R突变患者的平均可测量肿瘤病灶缩小率为-54.5%（95% CI：-41.6%~ -52.7%）和-47.2%（95% CI：-50.8%~ -58.1%）。不同亚组患者的治疗反应情况如图1D所示。一线EGFR TKI治疗进展后共有30例患者接受后线化疗，ORR为76.7%（95% CI：57.7%~90.1%）。
图1A 肿瘤缩小情况
图1B 19外显子缺失患者ORR
图1C L858R突变患者ORR
图1D ORR亚组分析结果
表2 ICR评估治疗反应情况
本研究中位缓解持续时间（DoR）为15.1个月（95% CI：12.5~16.6），结果如图2A所示。19外显子缺失和L858R突变患者的中位DoR分别为15.1个月 （95% CI：12.5~16.1） 和16.5个月（95% CI：10.9~19.3），对于接受阿美替尼二线治疗与三线或以上治疗的患者，中位DoR分别为15.8个月（95%CI：13.8~17.8）和12.5个月（95%CI：7.0~16.1）。6个月、9个月和12个月的反应率分别为82.5%（95%CI：75.9%~87.5%）、69.5%（95%CI：61.8%~76.0%）和62.3%（95%CI：54.4%~69.3%）。
图2A DOR分析结果
在数据截止时，发生疾病进展患者占67.2%。19外显子缺失和L858R突变患者发生疾病进展的患者分别占70.3%和63.5%。局部晚期和转移性患者中发生疾病进展的患者分别占60.0%和68.2%。在接受阿美替尼二线治疗与三线或以上治疗的患者中，发生疾病进展的患者分别占66.3%和70.2%。所有244例患者的中位PFS为12.4个月（95%CI：9.7~15.0），结果如图2B所示。19外显子缺失和L858R突变患者的中位PFS分别为12.4个月（95%CI，9.7~15.0）和12.3个月（95%CI，8.3~15.6），具体结果如表2和图2C所示。局部晚期和转移性NSCLC患者的中位PFS分别为17.0个月（95%CI，8.3~19.4）和12.0个月 （95% CI: 9.6~13.8），结果如图2D所示。对于19外显子缺失和L858R突变转移性患者，阿美替尼二线治疗的PFS分别为12.3个月（95% CI: 8.3~15.1）和10.9个月（95% CI: 7.0~17.8）。6个月、9个月和12个月的PFS率分别为71.8%（95% CI：65.6%~77.1%）、60.1%（95%CI：53.6%~66.1%）和51.7%（95% CI：45.0%~57.9%）。
图2B 244例患者中位PFS和OS分析
图2C 19外显子缺失和L858R突变患者PFS和OS分析
图2D 局部晚期和转移性NSCLC患者PFS和OS分析
在数据截止时，85例（34.8%）患者发生死亡。在155例EGFR缺失突变患者中，53例（34.2%） 患者发生死亡，而在85例L858R突变患者中，31例（36.5%）患者发生死亡。本研究中位OS未达到，结果如表2和图2B所示。19外显子缺失和L858R突变患者中位OS均未达到，局部晚期和转移性患者的中位OS同样未达到。6个月、9个月、12个月和18个月的OS率分别为94.2%（95% CI：90.4%~96.5%）、89.2%（95% CI：84.6%~92.5%）、84.5%（95% CI：79.3%~88.5%）和68.8%（95% CI：62.5%~74.4%）。
在179例进行基线脑部扫描的患者中，88例（49.2%）患者经ICR评估存在中枢神经系统病变。上述88例患者中有23例（26.1%）至少有一个可测量中枢神经系统靶病灶。在23例可测量中枢神经系统转移患者中，ICR评估的IC-ORR和IC-DCR分别为60.9%（95%CI：38.5~80.3）和91.3%（95%CI：72.0~98.9）。总体可测量的中枢神经系统靶病灶大小的平均最佳百分比变化为-47.0%（95%CI：-32.4%~ -61.6%）（图3A）。中位IC-DoR为12.5个月（95%CI：5.6~NR）（图3B）。上述23例患者的中位随访时间为17.9个月，中位PFS为11.8个月（95%CI：5.5~15.3），中位OS为16.2个月。在数据截止时，23例患者中有16例发生中枢神经系统进展，1例患者死亡，但无中枢神经系统进展。
图3A 中枢神经系统靶病灶变化
图3B 颅内转移患者中位DOR
治疗后出现的不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）分别发生于229例（93.9%）和187例（76.6%）患者。最常见的≥10% TRAEs为血肌酸磷酸激酶（CPK）升高（51/244；20.9%）、皮疹（34/244；13.9%）、天冬氨酸转氨酶升高（30/244；12.3%）、白细胞（WBC）计数减少（30/244；12.3%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（29/244；11.9%）和瘙痒（26/244；10.7%），具体结果如表3所示。82例（33.6%）患者报告了≥3级AEs，其中40例（16.4%）患者发生≥3级的TRAEs。最常见的≥3级TRAEs为血CPK升高（17/244；7.0%）和ALT升高（3/244；1.2%）（表3）。51例CPK升高的患者中有14例需要剂量中断治疗，3例患者需要减量治疗。本研究无间质性肺疾病报道。此外，15例（6.1%）患者治疗期间出现QT间期延长，其中12例（5.0%）为1级或2级TRAEs，没有患者发生≥3级QT间期延长。
表3 AE汇总
6例（2.5%）患者因肺栓塞（N=1）、肺感染（N=1）、心律失常（N=1）、血小板计数下降（N=1）、心力衰竭合并ALT升高（N=1）、肺栓塞合并心肌梗死（N=1）等致死性不良事件而停用阿美替尼。有一例治疗相关的死亡，但具体原因不明。
32例（13.1%）患者出现因任何AEs导致的剂量中断，5例（2.0%）患者需要减量治疗。7例（2.9%）患者由于TRAEs发生导致停用阿美替尼。所有244例患者的阿美替尼平均剂量密度为109 mg，每日一次，相对剂量强度为99.2%。
结 论
对于一代和二代TKI治疗进展的T790M突变晚期NSCLC，阿美替尼抗肿瘤疗效显著，并且耐受性良好。基于上述研究结果，阿美替尼在中国被批准用于EGFR T790M突变晚期NSCLC患者。
Shun Lu, Qiming Wang , Guojun Zhang, et al. Efficacy of Aumolertinib （HS-10296） in Patients with Advanced EGFR T790M+ NSCLC: Updated Post NMPA-approval Results from the APOLLO Registrational Trial. DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.10.024.
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