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指南第一线〡ASCO指南：CAR-T细胞治疗免疫相关不良事件管理

2021年11月26日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）获批治疗几种血液系统肿瘤，许多患者可获得持续缓解。然而CAR-T细胞可产生严重毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），CRS和ICANS发病率分别为57%～93%和20%～70%，这些毒性通常可控可逆，但亦有致命可能，及时识别这些毒性并早期干预可降低发病率和死亡率。本指南为CRS、ICANS以及其他CAR-T细胞治疗相关毒性如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、B细胞再生障碍、血细胞减少、弥散性血管内凝血（DIC）和感染的诊断、评估和管理提供指导。

1. 常规推荐

（1）活动性感染患者，推迟CAR-T细胞输注直至感染得到控制。

（2）推荐根据当地指南和ASCO指南，为患者和家属接种灭活流感和COVID-19疫苗。尽管COVID-19疫苗的免疫原性和有效性在免疫调节剂治疗患者中尚不确定，但对于多数患者，接种疫苗的潜在获益可能超过不确定性。

（3）强烈考虑转诊至有CAR-T细胞毒性管理经验的专业中心评估。如果是门诊治疗，推荐治疗后仍应在治疗中心停留2小时，出现任何毒性反应均应返回治疗中心。

2.细胞因子释放综合征的鉴别、评估和管理

CRS由旁观者免疫和非免疫细胞释放细胞因子引起的疾病。CRS发生率变化较大，与CAR-T细胞产品和患者相关，峰值出现在输注后2～7天，也可延迟至3周。CAR-T细胞诱导的CRS相关症状包括发热、心动过速、乏氧、恶心、头痛、皮疹、呼吸困难、轻度或严重低血压需要升压药治疗、呼吸衰竭、凝血功能障碍和/或多器官衰竭。下表列出了相关推荐、分级定义和注意事项。

3. CAR-T细胞相关神经毒性或免疫效应细胞相关神经毒性综合征的鉴别、评估和管理

神经毒性或ICANS定义为任何免疫效应治疗后导致内源性或输注T细胞和/或其他免疫效应细胞激活，进而累及中枢神经系统的病理过程。症状体征可呈进行性，包括失语、意识改变、认知障碍、运动无力、癫痫和脑水肿。中位发生时间为输注后4天。下表列出了相关推荐、分级定义和注意事项。

ICANS是大部分CD19 CAR-T细胞和小部分BCMA CAR-T细胞治疗患者的第二常见不良反应。临床表现包括脑病伴意识混乱和行为改变、表达性失语或其他语言障碍、书写困难、构音困难、精细运动障碍、震颤、肌阵挛和头痛。更严重者可表现为迟钝或癫痫发作，需要插管开放气道。罕见情况下恶性脑水肿持续发展，威胁生命。ICANS可与CRS同时发生或CRS趋向缓解时，有时可延迟至输注后1个月发病。ICANS通常具有自限性，症状多持续5～17天。ICANS的发病时间、持续时间和严重程度与CAR-T产品和患者疾病状态相关。ICE评分指免疫效应细胞相关脑病评分，满分10分。除脑病外，ICE评分还对意识、运动无力程度、癫痫、颅内压升高或脑水肿表现进行评估，以最严重症状对患者分级。

ICANS的主要治疗是支持治疗和激素。Tocilizuma不能缓解ICANS，甚至可能使ICANS恶化。因此二者同时发生时，ICANS处理可能优于低级别CRS。虽然低级别神经毒性可自行缓解，但≥G2ICANS需使用激素。24小时内无改善患者应再次神经影像学检查，脑脊液评估，测量压力。

4. HLH的鉴别、评估和管理

HLH定义为组织细胞和淋巴细胞在皮肤、脾脏和肝脏等器官中积聚并破坏其他血细胞的一种疾病。CAR-T细胞相关HLH的诊断标准包括铁蛋白>10,000 ng/mL，伴随至少两个器官毒性，包括骨髓或其他组织器官中出现噬血细胞现象，或至少G3转氨酶增高、肾功能不全或肺水肿。CAR-T诱导HLH相关症状可能包括发热、脾大、肝大、淋巴结肿大、皮疹、黄疸，肺部问题如咳嗽和呼吸困难、消化问题如胃痛、呕吐和腹泻、神经系统问题如头痛、行走困难、视力障碍和虚弱。

CAR-T细胞治疗发生HLH相对少见，发病率约3.5%，与CRS表现有相似之处，诊断具有挑战性。提出的CAR-T细胞治疗相关HLH诊断标准和分级系统，尚未被验证或普遍使用。激素和IL-6拮抗剂治疗≥G3脏器毒性患者，还可使用依托泊苷，但缺乏相关数据。Anakinra可用于难治性HLH，临床疗效尚不清楚。

5．血细胞减少的鉴别、评估和管理

血细胞减少，包括贫血、血小板减少、白细胞减少和中性粒细胞减少，是成熟血细胞数量减少性疾病。CAR-T细胞诱导的血细胞减少相关症状可能包括疲劳、虚弱、呼吸困难、注意力不集中、头晕、手脚冰冷、频繁感染、发热、出血和瘀班。急性血细胞减少多发生在CAR-T细胞治疗后3个月内，少数患者发生血细胞减少时间延长，机制尚不清楚。生长因子和激素可用于非骨髓增生异常综合征患者的治疗。

6．B细胞再生障碍的鉴定、评估和管理

B细胞再生障碍表现为B细胞缺乏或耗尽。CAR-T细胞诱导的B细胞再生障碍相关症状可能包括频繁感染、B细胞计数减低、免疫球蛋白水平降低。B细胞再生障碍是CD19 CAR-T细胞治疗的非脱靶的非肿瘤效应。

7．DIC的鉴别、评估和管理

DIC是全身病理性凝血机制激活，导致全身血栓形成的疾病状态。随着血小板和凝血因子的消耗，出血风险增加。CAR-T细胞诱导的DIC相关症状可能包括出血、淤斑、低血压、呼吸困难和意识模糊。CAR-T细胞治疗后可发生凝血异常，通常在CAR-T细胞输注后最初几周内急性发作，DIC可与CRS同时发生。推荐治疗主要是支持治疗和凝血因子替代治疗，激素和IL-6拮抗剂可用于并发CRS或严重出血并发症时的治疗。其他干预措施的疗效证据有限。

8. 感染的鉴别、评估和管理

感染可分为细菌感染、病毒感染和真菌感染。CAR-T细胞诱导的感染相关症状可能包括发热、恶心、疲劳加剧、头痛、肌痛和不适。CAR-T细胞治疗后感染常见，多数感染发生在CAR-T细胞输注后早期，也可发生于几周到几个月。迟发感染与B细胞再生障碍延长和使用激素治疗CRS和/或ICANS有关。治疗应有针对性，长期血细胞减少患者推荐预防性抗菌素治疗。

虽然CAR-T细胞治疗（如CRS和ICANS）的急性毒性已经明确，但对患者的长期影响尚不清楚。CAR-T细胞治疗的长期结果可能包括血细胞减少和感染，B细胞再生障碍和低球蛋白血症，其他可能结果包括继发恶性肿瘤、潜在神经毒性、疲劳、骨损伤和不孕，患者经常担心疾病复发和进展。目前对CAR-T细胞治疗的长期影响所知有限，临床医生应予以重视，承认存在的差距并尽力收集相关数据。对患者持续随访，因其可能需要生长因子、输血、免疫球蛋白输注和抗菌药物预防治疗。

参考文献

Santomasso BD, Nastoupil LJ, Adkins S, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy： ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021; JCO2101992. doi：10.1200/JCO.21.01992

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna

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