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“GIST新时空”专栏丨寇有为教授解析：SDH 缺陷型GIST的靶向治疗

2021年11月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

GIST是靶向治疗的典范，靶向KIT和PDGFRA突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发展，极大了改善了晚期GIST患者的生存。但KIT/PDGFRA 野生型 GIST的治疗，尤其是SDH缺陷型GIST的治疗，是目前临床治疗的难点。【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属盛京医院寇有为教授为大家分享一篇最新的SDH缺陷型GIST的靶向治疗的综述，详细的梳理了SDH缺陷型GIST的生物性行为、发生机制以及目前药物的进展，为SDH缺陷型GIST临床治疗提供一定的借鉴。

寇有为教授解析

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专家点评

这是一篇关于琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST的非常系统的综述^[1]，详细地总结了SDH缺陷型GIST的生物性行为、发生机制以及目前药物的进展。

GIST是靶向治疗的典范，靶向KIT和PDGFRA突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发展，极大了改善了晚期GIST患者的生存。但KIT/PDGFRA 野生型 GIST一直是GIST治疗的“老大难”，这些患者对伊马替尼不敏感，目前治疗手段有限。而在KIT/PDGFRA 野生型GIST患者中，有一半左右都是琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型，表现为SDHB免疫组化染色阴性。SDH缺陷型GIST具有独特的分子背景，其中50%左右由于4个SDH亚基（A、B、C或D）中任何一个的胚系和/或体细胞功能缺失突变，包括大约30%的SDHA基因突变和20%~30%SDHB、SDHC和SDHD的基因突变，其余50%的SDH缺陷型GIST缺乏SDHx基因突变，但表现为SDHC启动子的高甲基化。

SDH缺陷型GIST主要发生在比其他亚型更年轻的患者中，并且经常与遗传性综合征相关，也有些显著的临床特征，包括原发性胃定位、多灶性和惰性临床行为等。

SDH复合物作为三羧酸循环和电子传递链之间的桥梁，是有氧呼吸中的关键复合物。它催化琥珀酸氧化为延胡索酸，同时通过将泛醌还原为泛醇，为呼吸链复合物提供电子。琥珀酸的积累一方面抑制10-11易位（TET）酶，诱导DNA超甲基化；另一方面抑制脯氨酰羟化酶结构域蛋白 (PHD) 的活性，进而阻断了受它调节的缺氧诱导因子1α(HIF 1α)的降解，而HIF 1α的稳定和上调，会激活缺氧相关的血管生成过程，也是我们常说的假性缺氧反应。因此SDH缺陷的肿瘤表现出基因组高甲基化和激活的假性缺氧反应，特征为肿瘤细胞中高葡萄糖消耗和乳酸产生，也是癌症标志的特征。

尽管缺氧诱导因子1α(HIF 1α)驱动的SDH复合物失活引起的缺氧反应，可能代表了对具有显著抗血管生成作用机制的TKI敏感性增加的重要依据，但目前抗血管生成作用机制的TKI在SDH缺陷型GIST中也并未有亮眼表现。相关数据也相对有限，但本文还是进行了详细的梳理，为我们提供一定的指导。另外，我们也关注了今年ESMO上报道的瑞戈非尼一线治疗KIT/PDGFR野生型转移性GIST的II期研究的初步结果^[2]，入组15例患者，其中10例为SDH缺陷型GIST，结果表明，瑞戈非尼一线治疗野生型GIST似乎有一定疗效，但结果远不能令人满意。另外文章讨论中也提到，由于SDH缺陷型GIST的高甲基化表型，可能对烷化剂敏感，从替莫唑胺（TMZ）的探索性研究结果，我们可以看到替莫唑胺对于SDH缺陷型GIST 患者治疗具有一定的疗效，目前替莫唑胺针对转移性SDH缺陷型GIST患者的II期试验(NCT03556384)正在进行中。另外，瑞派替尼在全球多个国家和地区已获批用于晚期胃肠道间质瘤（GIST）的四线治疗，III期INVICTUS研究中也纳入了10例KIT/PDGFRA 野生型患者，其中7例入组到瑞派替尼，3例入组到安慰剂组，KIT/PDGFRA野生型患者接受瑞派替尼治疗的mPFS为5.7个月，而接受安慰剂的mPFS为2.1个月，基于此，瑞派替尼的四线适应症也是全人群的获批，含野生型患者。SDH缺陷型GIST患者的后线治疗中，瑞派替尼可能也是可选的方案^[3]。

目前，《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南（2021）》也在转移性胃肠间质瘤的一线治疗注释中提到，病理诊断明确的SDHB缺陷型GIST与NF-1型GIST，伊马替尼治疗疗效存在争议，抗血管生成药物治疗有可能带来部分获益，推荐此类患者参加新药临床试验。也非常期待在SDH缺陷型GIST治疗中取得进一步突破。

参考文献

[1] Nannini M, et al. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jun 28;13:17588359211023278.

[2] Broto MJ, et al. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFR wild type advanced GIST: Capatalize the A Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. ESMO 2021. Abstr 1520O.

[3] Patrick Schöffski, et al. Ripretinib Demonstrated Activity Across All Kit/Pdgfra Mutations In Patients With Fourth-line Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: Analysis From The Phase 3 Invictus Study. CTOS 2020. #Poster 167.

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Expire Date 2022/11/11

责任编辑：Yoly
排版编辑：Frank