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疗效显著，安全性可控——第三代新型纳米聚合物胶束紫杉醇有望开启化疗新时代

2021年11月22日

化疗一直是肺癌新辅助治疗、辅助治疗以及晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的基石性治疗方案，但近几十年来研究进展相对缓慢。新型纳米聚合物胶束紫杉醇是2021年10月26日国家药监局（NMPA）批准的2.2类第三代紫杉醇最新剂型（境内外均未上市的创新剂型），相比普通溶剂型紫杉醇其疗效显著、安全性更佳，有望进一步提高目前化疗的应用现状。【肿瘤资讯】有幸邀请到了参与新型纳米聚合物胶束紫杉醇临床研究的江苏省肿瘤医院史美祺教授就该药临床研究中的经历和临床数据进行细致梳理。

史美祺

主任医师教授硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

现担任：

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员

江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员

东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员

国际肺癌协会会员，ASCO会员

疗效、安全性俱佳，第三代新型纳米聚合物胶束紫杉醇未来可期

史美祺教授：化疗在肺癌治疗中一直占据着非常重要的地位，早在上个世纪90年代中期，含铂双药化疗是晚期NSCLC的标准化疗方案，代表性药物有紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞以及2000年后的白蛋白结合型紫杉醇等。尽管化疗可以给病人带来生存期延长，但总体OS不足1年，5年生存率仅为4%-5%。2005年以吉非替尼为代表的靶向药物的出现极大改善了驱动基因阳性晚期NSCLC的临床预后，OS提高到2年甚至3年。到2015年，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫治疗单药或者免疫治疗联合化疗明显改善了患者的预后，特别是PD-L1高表达的患者，单药免疫治疗的5年生存率甚至可以达到32%，这一切进一步提高了驱动基因阴性晚期NSCLC的生存预后。但是，即便在靶向和免疫治疗时代，化疗仍然是晚期甚至早期和局部晚期NSCLC的不可或缺的治疗手段。通过合理的全程管理用好这些治疗手段，患者才有最长生存获益的机会。

总体而言，在靶向、免疫治疗取得突飞猛进的今天，化疗药物的进展虽然缓慢，但在肿瘤治疗中仍然扮演着非常重要的地位。上个世纪90年代中后期开发了第三代含铂双药化疗方案后，全球一直再没有取得显著突破。众所周知，紫杉醇是一个广谱抗肿瘤药物，在包括肺癌在内的多个实体瘤中均有适应证，并且疗效显著。但其具有高度疏水性，难以实现线性的药物浓度，需要使用助溶剂聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇混合溶媒，后者具有可引起严重的过敏反应及周围神经病变等副作用、需预先进行抗过敏预防处理和使用特殊材料的输液器等特点，限制了溶剂型紫杉醇剂量的提升和疗效的提高以及安全性和方便性。在这一背景下，国内外药企均在进行紫杉醇新剂型的探索研究，白蛋白结合型紫杉醇的研发成功，使其可以做到完全的去过敏和剂量的大幅度提高。相比溶剂型紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇有效率得到了进一步提升。基于白蛋白结合型紫杉醇在晚期NSCLC研究中不需要抗过敏预处理，疗效又优于传统型紫杉醇，很快在美国FDA获批晚期NSCLC一线治疗适应症，目前国内只有乳腺癌适应症获批。另一个紫杉醇类药物是脂质体紫杉醇，虽然降低了过敏反应发生率，但临床研究显示其最大耐受剂量和普通紫杉醇完全一样，且疗效无提高。

与此同时，国内外也在积极探索紫杉醇的聚合物胶束剂型，虽然走在最前面的是韩国的紫杉醇胶束Genexol-PM，但结果并不理想。它的Ⅰ期研究结果显示，最大剂量限制性毒性（DLT）390mg/m²，为早年紫杉烷类药物研究爬升的最高剂量；在晚期NSCLC一线联合顺铂的Ⅱ期临床研究中，该紫杉醇胶束有效率达到38%，相比于普通溶剂型紫杉醇26%的有效率有一定升高，但也仅仅与白蛋白结合型紫杉醇数据相当，似乎并没有显示出疗效更高优势。2010年以后，我国也开发了一款新型的纳米级聚合物胶束紫杉醇（粒径18-20nm），在江苏省肿瘤医院开展的Ⅰ期临床试验结果显示，其在多线治疗后、无标准治疗方案的晚期NSCLC中有效率可以达到35%，PFS可以达到5.5个月（图1）。既往大型Ⅲ期临床研究结果显示，溶剂型紫杉醇联合卡铂或顺铂的有效率约为25%-30%，PFS仅为4-5个月左右。聚合物胶束紫杉醇治疗多线治疗失败的病人，仍然能够达到和紫杉醇联合含铂方案一线治疗相当的疗效，这展示了我国自主创新研发的聚合物胶束紫杉醇作为剂型改造后的化疗药物，即便在后线治疗时仍然能发挥出很好的治疗作用。就安全性而言，在上述Ⅰ期临床研究过程中，入组患者在没有进行抗过敏预处理和应用止吐药预防恶心、呕吐等情况下，它从175mg/m²开始剂量爬坡试验，达到的最大剂量限制性毒性（DLT）是435mg/m²，最大耐受剂量（MTD）是390mg/m²，明显高于韩国的紫杉醇胶束。相比于普通溶剂型紫杉醇历史对照，聚合物胶束紫杉醇在血液学毒性和消化道毒性方面耐受性良好，安全性更优。

图1 注射用紫杉醇聚合物胶束Ⅰ期临床人体耐受性及药代动力学试验

在Ⅰ期临床试验结束后，基于聚合物胶束紫杉醇的显著临床疗效和安全性结果，随后开展了一项由吴一龙院长、韩宝惠院长和我作为PI的Ⅲ期、多中心、随机对照临床研究。来自24个中心的448例初治的晚期NSCLC患者，按2∶1随机分配，实验组接受聚合物胶束紫杉醇加顺铂治疗，对照组接受传统溶剂型紫杉醇加顺铂治疗。主要终点是有效率（ORR），次要终点包括PFS、OS和安全性。数据截止日期为2019年1月26日。聚合物胶束紫杉醇的剂量为230-300 mg/m²，如果病人230 mg/m²能耐受，第二个周期可以升到300 mg/m²（图2）。研究结果显示，实验组和对照组的ORR分别为50.3%和26.4%（图3），这个疗效在化疗史上应该是一个里程碑式突破。此外，实验组和对照组的中位无疾病进展时间（PFS）分别为6.4个月 vs 5.3个月，实验组显著改善患者的无进展生存期。总生存期数据还不成熟，实验组和对照组的中位总生存时间（OS）分别为18.0个月 vs 16.4个月，实验组显示出改善患者总生存期的趋势。

图2 注射用紫杉醇聚合物胶束Ⅲ期临床试验

图3 主要终点疗效指标——ORR

图4 按病理类型确认的ORR

亚组分析结果显示，胶束紫杉醇在鳞癌中的有效率更高，获益更明显，其中鳞癌亚组为58.6% vs 37.1%，非鳞癌亚组为44.2% vs 18.6%；这在以往晚期NSCLC化疗药物一线治疗中的Ⅲ期临床研究中是看不到的。即便白蛋白结合型紫杉醇的疗效也不错，但它在晚期NSCLC一线Ⅲ期临床试验鳞癌亚组中的ORR也只有41%。从疗效上来看，聚合物胶束紫杉醇达到的临床疗效确实是化疗史上一个里程碑式的突破，其在PFS方面也与对照组有显著统计学差异，在OS方面同样看到优于对照组的趋势。就符合方案集分析（PPS集）而言，可以看到最好的临床疗效，鳞癌的有效率甚至高达66%，腺癌也可以达到45%的有效率。（图4）本Ⅲ期临床研究方案设计中有一个小遗憾，白蛋白结合型紫杉醇在晚期NSCLC一线Ⅲ期临床研究中，患者6个疗程用药后如果没有疾病进展或毒性不耐受，可以继续治疗直到进展。而我国的聚合物胶束紫杉醇在Ⅲ期临床研究中最多只能进行6个疗程的治疗，没有设计后续维持治疗，如果后续获益患者可以继续或维持治疗的话可能会有更长的无疾病进展生存期（PFS），甚至能转化成更长的总生存期（OS）。但是，即便在上述临床研究设计不够完美的情况下，相较于普通溶剂型紫杉醇，聚合物胶束紫杉醇在PFS延长方面也获得了具有统计学意义的优势。而相比于普通溶剂型紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇治疗组在腺癌亚组的有效率（ORR）和绝对PFS延长方面即便可以用到疾病进展或不耐受，也无更优的疗效结果。

从作用机制来看，相较于白蛋白结合型紫杉醇（粒径130nm），我国的聚合物胶束紫杉醇颗粒更小（18-20nm），可以通过被动靶向的作用进入到血管紊乱的肿瘤微环境中，这样药物更容易滞留肿瘤组织当中，在肿瘤组织中形成更高的浓度，最终导致其在肿瘤组织高浓度、正常组织低浓度，在提高疗效的同时，毒副反应发生率进一步降低。临床研究安全性结果也显示，与普通溶剂型紫杉醇相比较，该聚合物胶束紫杉醇联合顺铂有更高的安全性，4级中性粒细胞下降发生率试验组（28.7%）明显低于对照组（39.2%），P=0.0313，优势明显。此外，紫杉醇聚合物胶束过敏反应发生率为1.3%，均为轻度，未发生含3级以上的过敏反应；白蛋白结合型紫杉醇药品说明书中提示用药后有重度甚至致命的过敏反应报告，而注射用紫杉醇聚合物胶束临床研究中尚未有此报道，从研究数据中也提示其神经毒性的发生率似乎较白蛋白结合型紫杉醇更低。

另外，分析韩国获批的聚合物胶束紫杉醇Genexol-PM的临床Ⅰ/Ⅱ期疗效及安全性数据参数，没有显示出与我国自主研发的聚合物胶束紫杉醇有相当的疗效和安全性，而且不能完全去过敏，仍然需要简单的激素抗过敏预处理，其原因可能是所选择的药用辅料纳米材料胶束配方尚不完善，导致疗效和安全性均无法比拟本国产品；这也是为什么国家药监局(NMPA)给予我国自主研发的聚合物胶束紫杉醇2.2类新药（境内外均未上市的创新剂型）批准上市的最重要原因。聚合物胶束紫杉醇已于10月26日国家药监局（NMPA）获批上市，希望这个全球独家的紫杉醇创新剂型化疗药物能够早日在临床应用，惠及肺癌患者。

未来，聚合物胶束紫杉醇在其它实体肿瘤的临床研发，以及和现有免疫、靶向治疗如果能够很好联合或者匹配，相信会产生更好的临床疗效，这都需要后续临床研究的证实，对此，我们充满期待。

责任编辑：Moon
排版编辑：tay