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王燕教授：真实世界中看二代EGFR TKI在常见靶点和罕见靶点应用

2021年11月04日

对于驱动基因异常晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向治疗已经成为首选治疗方式。如何依据突变亚型进行优化治疗，排兵布阵，克服耐药，是临床上始终热度不减的重要问题。随着研究深入，多项研究显示对于EGFR 21L858R突变患者，二代药物达可替尼可带来显著生存获益。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院王燕教授进行专访，就EGFR 21外显子突变患者的治疗决策，肺癌罕见靶点的进展和研发前景等问题做出分享。

王燕

主任医师，博士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委

加速新药研发，使用替代方案, 努力提高药物可及性

王燕教授：目前各大指南建议对NSCLC中8个有可用药物的驱动基因进行检测。对于EGFR、ALK、ROS1等靶点，已经有很多药物上市，靶向治疗毋庸置疑。对于BRAF，MET，RET，Her2，NTRK等罕见靶点，国外已经有一些药物获批，而国内还有部分药物不可及，所以可以把这些少见靶点分为药物可及和药物不可及两大类。BRAF，RET，MET等靶点抑制剂国内已经可及，对于驱动基因阳性肿瘤而言，只要有可及的靶向药物，一线治疗都会选择靶向药物。而Her2，NTRK和KRAS等药物虽然国外有药物上市，但是药物在国内还不可及，对于这类患者来说，还是将其作为驱动基因阴性的患者来治疗，一线治疗以化疗为主，可联合免疫或者抗血管药物。

对于这些药物暂时不可及的少见靶点来说，首要的解决办法是加速药物研发。例如KRAS突变，国外获批的AMG510只是针对G12C位点突变，而且药物是获批了二线治疗适应证。MRKX849等多种新药正在积极研发，除了G12C以外，针对G12V，G12D位点的药物正在研发。另外一个方法是利用现有药物来进行研究。例如对于Her2靶点，国外抗体偶联药物（ADC）DS-8201取得了良好成绩，在我们中心使用吡咯替尼联合阿帕替尼，二线以上患者的有效率可达到45%，无进展生存期（PFS)可达到6.8个月。这个数据对于不能耐受化疗或者不愿意化疗的患者来说有机会前移，相应的临床研究正在进行当中。而对于NTRK融合等少见靶点，需要政府加快药物审批速度，以便使中国患者能够尽快得到相应治疗。

达可替尼是EGFR 21外显子突变患者的首选治疗

王燕教授：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）共有三代药物，其中二代EGFR TKI是一个泛Her抑制剂，所以皮肤等不良反应较为明显，这曾被视作二代EGFR 抑制剂的一个缺陷。但是在ARCHER 1050临床研究中，二代EGFR TKI达可替尼在亚洲人群，尤其是21外显子突变亚组中具有非常明显的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）优势，所以在2020年CTONG肺癌高峰论坛上，21外显子突变患者首选达可替尼治疗已经成为共识。

对比很多一代二代三代EGFR TKI抑制剂的临床研究，发现目前可使21外显子突变患者在PFS和OS均获益的只有达可替尼，其它治疗方式如埃克替尼加量或者是A+T等方式虽然获得了PFS的显著延长，但是OS和对照组相比没有显著差异。特别是A+T之前被认为是一种非常好的治疗模式，但是非常遗憾，日本的NEJ026研究，周清教授主持的ARTEMIS研究等都没有OS的显著延长。所以在临床实践当中，21外显子突变这个预后不良亚组的一线治疗选择就成为了比较有争议的难点，一线治疗选择时会更为慎重。在2020年CTONG肺癌高峰论坛上，21外显子突变患者首选达可替尼达成共识，临床实践当中选择达可替尼作为一线治疗是非常合理的选择。达可替尼的另外一个优势在于对非经典突变也有明显的疗效。真实世界研究数据表明，对于非经典突变，达可替尼能够获得60%的有效率，疾病控制率（DCR）能够达到90%。

EGFR突变患者经过靶向治疗后最终会出现耐药。一代TKI耐药以后，如果出现T790M突变，使用三代药物再发生耐药后，T790M突变清零的患者预后更差，这部分患者目前的标准治疗是化疗，或者在化疗的基础上加用免疫治疗或抗血管生成治疗。但是在临床实践中，部分患者已经没有机会去接受化疗或者本人不愿意化疗，在这部分患者中我们也尝试使用达可替尼进行治疗。在我们的真实世界数据当中，这部分患者能够达到26.5%的有效率，DCR能达到60%，PFS 5个月左右。所以对于EGFR信号通路异常的患者，一线治疗时需要细分人群，区分是19外显子缺失，21外显子突变，还是非经典突变，并选择相应一线治疗。后续经过了多线治疗后，对于没有T790M突变的患者实际上还可以尝试泛Her抑制剂。

百花齐放，各驱动基因治疗迎来进展

王燕教授：今年世界肺癌大会（WCLC）上少见靶点研究进展更多集中在EGFR 20外显子插入突变。TAK788治疗EGFR 20外显子插入患者的有效率能够达到40%，有希望获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。新型药物DZD9008的1期临床研究纳入了56例患者，目前有效率可达到40%左右。另外一个三代TKI伏美替尼纳入10例EGFR 20外显子插入突变患者，6例患者有效，但由于病例数太少，随着病例数的增多有效率有可能会逐渐下降。期待20外显子插入突变通路上有更多有前景的药物出现。

另外令人印象深刻的是在今年WCLC上公布了很多中国研究数据。对于ALK融合，李峻岭教授报道了克唑替尼续贯阿来替尼的真实世界研究数据，5年OS率可达到68%，这个数据和J-ALEX和ALEX临床研究匹配。陆舜教授报道了克唑替尼耐药后，续贯劳拉替尼的有效率能够达到70%，而二代ALK抑制剂耐药后，续贯劳拉替尼的有效率只有40%，这从另外一个角度说明了ALK通路上如何续贯治疗还需要有更多的研究。此外周清教授报道了ARROW研究中国患者数据，显示中国RET融合人群接受普拉替尼治疗的有效率和全球基本一致，初治患者的有效率能够达到80%左右，令人鼓舞。中国研究者越来越多地走向国际舞台，把我们的数据及时释放给全世界，明确中国人群和世界人群的异同，这都需要更进一步的探索和研究。

充分检测，关注药物研发和全程管理，促进罕见靶点治疗药物开发

王燕教授：针对罕见靶点的药物研发和疾病研究，更多需要从三个方面去关注。首先是必须在最初诊断时有充分的检测，这样不会漏掉少见突变患者。由于费用和组织标本难以取得等原因，部分地区还是不能实现，需要呼吁明确的分子诊断非常重要，通过检测才能实现更加精准的治疗。

第二，需要关注少见突变的药物研发。它和常见靶点不太一样，研究不太适合采用随机对照双盲研究，因为没有足够的患者数量。可能更多需要进行多队列篮子式研究，这样能够节省研发时间和成本。用这样的单臂研究方式得到的研究结果只能和历史数据进行比较，没有随机对照研究结果，这就可能需要和药监局进行沟通协商，凭借单臂临床研究获批适应证。

第三，对于少见突变同样存在着耐药和续贯治疗全程管理的问题，在设计临床研究的时候就需要充分考虑到。所以对于少见突变研究来说，会给研究者带来更大的挑战和更多的机遇。

责任编辑：Shire
排版编辑：tay

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