2020年GLOBOCAN的数据胃癌目前在全球的发病在第5位，死亡率为第3位[1]。在Cancer Statistics in China的数据来看胃癌发生率和死亡率均在第3位[2]。晚期胃癌患者整体预后差，化疗时间整体生存不超过一年。免疫时代的到来，CheckMate 649和ATTRACTION-4研究的结果彻底改变了晚期胃癌Her-2阴性患者一线治疗的策略。而晚期胃癌二线治疗目前还在不断探索中。虽然二线没有标准治疗，化疗仍然是目前二线治疗的主要药物选择。现有的2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）第一版指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）2021版指南的推荐均基于2015年前的多项临床研究的循证医学证据，但是因为药物的可及性和人群的差异，CSCO指南和NCCN指南还是存在一定差别。本文梳理了中外指南晚期胃癌二线治疗的差异，同大家共同探讨学习。
中国人民解放军总医院 肿瘤医学部肿瘤内科 主任
第五届中央保健委员会会诊专家
第三届中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专委会委员
军队肿瘤学专业委员会 委员、军队微血管专业委员会常务委员
CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会常委
食管癌、大肠癌专家委员会 委员
中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科
导师：戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主
表1. 2021年第一版NCCN指南晚期胃癌的二线治疗
表2. 2021版CSCO指南晚期胃癌二线治疗推荐
单药化疗
NCCN指南和CSCO指南都将化疗单药作为优选治疗，无论是Her-2阳性和Her-2阴性的患者。在真实世界研究中[3]，随着一线治疗的介入，患者体力状态的下降，仅有32%的患者可以进入到二线治疗，所以早期的临床试验设计都是在二线治疗中单药化疗对比最佳支持（BSC）治疗。2011年，一项Ⅲ期试验[4]比较了伊立替康（每3 周计划）以 BSC 作为二线治疗晚期胃癌患者的研究提前终止，因为在研究的 40 例患者中，伊立替康组中位总生存（OS）明显更长（4.0个月 vs 2.4个月），肿瘤相关症状也在实验组中明显改善。2012年，另一个比较挽救性化疗的随机试验WJOG4007[5]（多西他赛或伊立替康）与 BSC对比的研究中表明接受化疗的患者具有更高的中位 OS（5.3个月 vs 3.8个月）。接受多西他赛或伊立替康化疗的患者生存率没有显著差异,也就意味着多西他赛和伊立替康都可以作为二线治疗选择。2014年公布的COUGAR-02 [6]是一项Ⅲ期临床试验，在晚期食管和胃腺癌患者中比较了多西他赛和 BSC的疗效差异。最后的数据再次证明了多西他赛组的 OS 明显较BSC组更长（5.2个月 vs 3.6个月），吞咽困难和腹痛也得到改善。其他的化疗药物比如紫杉醇同样也看到抗肿瘤活性。Kodera[7] 等人报道每周紫杉醇（每月80 mg/m2 剂量）的化疗方案在晚期胃癌二线中显示出 客观缓解率(ORR) 为 16%，中位 OS 为 7.8个月。 在另一个随机Ⅲ期试验中同样每周紫杉醇与伊立替康（150 mg/m2）2周期方案的对比中没有看到ORR(20.99% vs 13.60%）和疾病进展时间(PFS)（3.6个月 vs 2.3个月）、OS（9.5个月 vs 8.4个月）差异。所以目前多西他赛、伊立替康、紫杉醇都是晚期胃癌体力状态比较好的患者的二线治疗选择。
联合化疗
通常联合治疗，ORR似乎更高，但化疗的毒性也有所增加。也是基于其中大部分已发表的研究受到样本量小、选择偏倚和缺乏对照组的限制，以及患者一线化疗方案异质性的原因，大多数联合化疗方案并没有作为二线治疗晚期胃癌的首选方案。甚至在有些试验里也没有看到生存的延长获益。比如一项随机Ⅲ期的关于伊立替康和顺铂的组合与单独使用伊立替康进行比较的临床研究中虽然联合组的 PFS 明显更长（3.8个月 vs 2.8个月），但没有生存上统计学差异[8]。所以NCCN指南里伊立替康联合顺铂作为次级推荐，仅优先推荐了伊立替康联合氟尿嘧啶的使用。其他包括紫杉类药物联合氟尿嘧啶也被CSCO指南作为二级推荐。
靶向治疗
除了ToGA试验中的曲妥珠单抗外，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）是另一个在胃癌中临床试验成功的靶向药物。但是因为药物的可及性，CSCO指南并没有把雷莫西尤单抗写进指南里。目前NCCN将雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为1类推荐方案。雷莫西尤单抗基于REGARD研究[9]放在2类推荐。RAINBOW研究[10]中患者被随机分配接受与雷莫西尤单抗和紫杉醇或安慰剂和紫杉醇，雷莫西尤单抗/紫杉醇组对比紫杉醇联合安慰剂组中位数为9.6 个月 vs 7.4个月，（HR=0.807，95% CI，0.678~0.962）。 12 个月的生存率比较对照组更长。 而且亚组分析发现雷莫西尤单抗的优势在西方人群中更为明显(HR=0.726，95% CI, 0.580~0.909)，这可能表明人群之间的药物遗传学存在差异。既往抗血管生成药物贝伐珠单抗[11]和雷莫西尤单抗[12]均在一线夭折，临床试验OS实验组与对照组未见到明显差异，然而雷莫西尤单抗无论是单药还是联合化疗在二线治疗中体现出一定优势，可能存在的原因是随着治疗的推移肿瘤生物学的改变和异质性的差异。针对Her-2阳性患者曲妥珠单抗一线治疗失败后二线的靶向药物大多数是失败的。TyTAN 试验是对比拉帕替尼（口服抗Her-2 TKI）联合紫杉醇和单药紫杉醇的III期临床试验，联合组的 ORR 更高（27% vs 9%），但各组之间的生存率没有显着差异（OS，11.0个月 vs 8.9 个月）。其他靶向药物在二线也纷纷败北。曲妥珠单抗跨线数据失败[13]，舒尼替尼作为抗VEGFR和其他受体的口服多靶点TKI酪氨酸激酶，作为二线治疗的ORR 仅为2.6%， 相关的中位 PFS为 2.3 个月。索拉非尼和奥沙利铂联合的二线治疗以及依维莫司（mTOR抑制剂）同样也可看到非常有限的ORR和生存获益。但是在最近公布的ESMO上，DESTINIY-GASTRIC02的主要分析结果[14]表明一线曲妥珠单抗治疗失败的Her-2阳性的晚期胃癌患者，抗体偶联ADC类药物DS-8201作为二线的治疗客观缓解率为38%，中位的PFS为5.5个月，这是继DESTINY-GASTRIC-01在晚期胃癌三线患者使用DS-8201成功后首次关注二线治疗并成功的试验。近几年来同时出现了一些新型的治疗靶点，包括NTRK融合、CLDN18突变、ARHGAP26突变、FGFR2扩增等，目前相关的研究也在进行中。NCCN提到在特定条件下如果出现了NTRK基因的融合，可以考虑给予拉罗替尼等药物。由于缺乏高级别证据支持，CSCO指南并未提到除Her-2以外的靶向治疗。
免疫治疗
对于MSI-H的患者NCCN指南和CSCO指南都推荐二线帕博利珠单抗治疗。在这一点上指南意见一致，也明确了单药免疫的地位。但是NCCN指南里也将TMB≥10mut/MB作为帕博利珠单抗的有效人群的筛选指标。CSCO指南并未采纳这一结果。TMB作为biomaker争议很大，而且耗时费力，并不是是临床上最实用的maker。
其他治疗探索
二线的治疗探索并不止于单纯化疗或靶向、单药免疫。免疫2.0时代更多的模式探索来，其中包括免疫联合抗血管生成的药物，比如呋喹替尼联合免疫治疗在晚期胃癌二线的探索，还有免疫联合靶向+化疗三药模式的探索。2020年CSCO上我们团队报道了免疫抑制剂联合白蛋白紫杉醇和阿帕替尼二线治疗晚期及转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的Ⅱ期单中心单臂研究结果[15]，结果是比较可观的。从2019年7月11日到2020年7月31日，共入组14例患者。所有患者为MSS胃及食管交界处腺癌患者。9例患者PD-L1表达阴性，1例患者PD-L1表达>70%，4例患者PD-L1表达未知。初步结果表明6例患者达到PR，4例患者达到SD，4例患者PD。ORR为42.8%，DCR为71.4%。中位PFS为6.32个月，中位OS未到达。主要1-2级不良反应为骨髓抑制(42.8%)，手足反应 (21.4%)，高血压（21.4%），甲状腺功能降低1例（7%），无3-4级化疗及免疫相关不良反应。目前我们中心在继续入组患者，后续会进一步更新数据和结果。
结语
一线治疗策略的改变势必影响晚期胃癌二线治疗选择，二线治疗也会随着对肿瘤的不断认识和更多的临床试验而改变。只是目前我们能看到的是在不断前行中曲折的道路，历史的车轮告诉失败的经验是为了更多的成功，也希望更多的研究为晚期胃癌患者带来生命的延长和生活质量的提高。
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 .
[2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016. 66(2): 115-32.
[3] Le DT, Ott PA, Korytowsky B, et al. Real-world Treatment Patterns and Clinical Outcomes Across Lines of Therapy in Patients With Advanced/Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2020. 19(1): 32-38.e3.
[4] Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer--a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer. 2011. 47(15): 2306-14.
[5] Kang JH, Lee SI, Lim DH, et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol. 2012. 30(13): 1513-8.
[6] Ford HE, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014. 15(1): 78-86.
[7] Kodera Y, Ito S, Mochizuki Y, et al. A phase II study of weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced gastric Cancer (CCOG0302 study). Anticancer Res. 2007. 27(4C): 2667-71.
[8] Giuliani F, Molica S, Maiello E, et al. Irinotecan (CPT-11) and mitomycin-C (MMC) as second-line therapy in advanced gastric cancer: a phase II study of the Gruppo Oncologico dell' Italia Meridionale (prot. 2106). Am J Clin Oncol. 2005. 28(6): 581-5.
[9] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014. 383(9911): 31-39.
[10] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. 15(11): 1224-35.
[11] Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2011. 29(30): 3968-76.
[12] Fuchs CS, Shitara K, Di BM, et al. Ramucirumab with cisplatin and fluoropyrimidine as first-line therapy in patients with metastatic gastric or junctional adenocarcinoma (RAINFALL): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019. 20(3): 420-435.
[13] Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020. 38(17): 1919-1927.
[14] Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Primary analysis of a phase 2 single-arm trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Western patients (Pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) Cancer who progressed on or after a trastuzumab-containing regimen. Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract LBA55 .
[15] 苟苗苗，戴广海. PD-1抑制剂联合白蛋白紫杉醇和阿帕替尼二线治疗晚期及转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的II期单中心单臂研究. 2020 csco,poster 418
排版编辑：肿瘤资讯-Echo
苏公网安备 32059002004080号
