HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗作为抗HER2治疗的基石药物显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存。目前欧洲和美国共有6款曲妥珠单抗生物类似药上市应用，汉曲优®是首个在欧盟及中国同步上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例复发转移的HER2阳性乳腺癌患者使用汉曲优®联合化疗药物进行治疗的晚期病例，验证了汉曲优®的疗效及安全性。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
铁岭市中心医院肿瘤二科 副主任
辽宁省生命关怀协会理事
辽宁省细胞生物学会肿瘤营养学专业委员会理事
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会神经肿瘤放疗学组副主任委员
辽宁省抗癌协会老年肿瘤学会委员
辽宁省医学会放疗青委会委员
辽宁省医学会近距离放射治疗学会委员
铁岭市医学会肿瘤分会委员
病例简介
患者：女，57岁，就诊时间2021-03-19。
主诉：右乳癌术后3年余，右腹部不适感1个月余。
既往史：慢支病史多年，平素有咳嗽伴气短症状。已确诊“糖尿病” 1年，口服降糖药治疗，血糖控制良好。
月经史及生育史：初次月经14岁，50岁绝经。孕1产1，体健。
个人史：无烟酒等不良嗜好，无过敏史。
家族史：无家族类似疾病或遗传病史。
一般查体：体温36.3℃，脉搏：78次/分，呼吸：18次/分，血压：120/80mmHg，身高163cm，体重76kg，体表面积：1.79m²，PS：1分。
影像学检查
乳腺彩超（2017-12-6）
右侧乳腺体外侧腺体见大小约19.9mm*20.4mm*19.1mm低回声区，形态不规则，边界不清晰，内见强回声点，内见少许血流信号。
左侧乳腺外上象限体内见大小约4.2mm*3.4mm低回声区，形态尚规则，边界尚清晰，未见明显血流信号。
右侧腋下见大小约21.8mm*10.2mm低回声区，形态尚规则，边界尚清晰，见少许血流信号。
左侧腋下、双侧颈部未见异常肿大淋巴结。
乳腺钼靶（2017-12-6）
右侧乳腺外上象限可见肿块，形态欠规则。边缘毛糙，范围约29mm*25mm。左侧乳腺内未见具体肿块及钙化灶。乳头、皮肤无特殊。右侧腋下可见肿大淋巴结影。
乳腺核磁增强（2017-12-8）
右乳外象限皮肤增厚强化，右乳外上象限见稍长T2信号肿物，大小约28mm*26mm*30mm；肿块为不规则形，边缘不光整；内部强化不均匀；TIC曲线初始呈中等强化，延迟期呈流出型，DWI呈高信号，ADC值为0.000951mm2/s。双乳腺内另见点状强化灶。右侧腋窝见肿大淋巴结。
病理诊断（2017-12-6）：右乳腺肿物穿刺取，诊断为乳腺浸润性导管癌。
免疫组化：ER(-)，PR(-)，C-erbB-2(3+)，Ki-67约40%(+)。
2017-12-13于辽宁省肿瘤医院全麻下行右乳癌改良根治术。术后病理分期：右乳腺浸润性导管癌（II级）（pT2N3M0 IIIc期）、HER2阳性型。
术后患者接受辅助化疗方案：表柔比星140mg（80mg/㎡）+环磷酰胺1000mg（600mg/㎡）4周期，序贯多西他赛140mg（80mg/㎡）4周期，因经济原因，患者拒绝接受抗HER2辅助靶向治疗。化疗后行右胸壁及右侧锁骨上下区放疗，总量：DT:5000cgy/25f。
2021年3月初出现右腹部不适感来我科治疗。
胸CT检查显示（2021-3-20）：右肺上叶结节，性质待定，双肺下叶少许炎症。
图1. 胸CT影像图
肝脏MR平扫+增强显示（2021-03-24）：肝实质内可见多发大小不等类圆形占位病变，病灶分布以肝右叶为主，肝右前叶病灶似融合成团，范围约74mm*46mm，病灶呈略长T1略长T2信号，增强后上述病灶可见明显不均匀边缘强化。肝脏内多发占位病变，考虑肝转移瘤可能性大。肝门区、腹膜后区多个淋巴结。
图2. 肝脏MR影像图
本次入院明确诊断：右乳癌改良根治术后肝转移、肝门区、腹膜后区淋巴结转移。
治疗方案
2021-3-26~至今：患者接受TXH方案，白蛋白紫杉醇200mg，d1，d8，Q3w +卡培他滨1.5/2.0，d1-14，Q3w，曲妥珠单抗（汉曲优®）首剂600mg（8mg/kg），维持阶段剂量为450mg （6mg/kg），Q3w。
不良反应：Ⅰ°胃肠道反应及Ⅰ°骨髓抑制，无末梢神经麻木及肌痛。
疗效评价：化疗后腹部不适缓解，两个周期后影像评价：PR（2021-5-6）。
2021-7-12 影像检查：肝实质内可见多发大小不等点状、结节状、小团块略长T1略长T2信号，较大者位于肝右前叶上段，范围约28.3mm*19.4mm，增强后部分病灶动、门脉期结节状强化，较大病灶团块状强化。肝内多发占位病变，与原片对比，病变范围缩小，数量减少。肝门区、腹膜后区多个小淋巴结显示。
疗效评价：PR（2021-7-12）
图3. （2021-5-6）2个周期后影像学检查
图4. （2021-7-12）4个周期后影像学检查
生化指标检测：患者就诊时CA-125和CEA均处于较高水平，两个周期TXH方案治疗后，CA-125和CEA水平均明显下降（如图5-6）。
案例小结
该患者于4年前确诊为HER2阳性乳腺癌初发病例，行右乳癌改良根治术，术后接受化疗及放疗，因经济原因未接受靶向治疗（DFS 3年）。2021年3月在我院诊断为HER2阳性晚期乳腺癌，肝转移及肝门区、腹膜后区淋巴结转移。经与患者沟通，确定TXH治疗方案。
该患者使用我国首个中欧双批的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优®治疗后，在完成第二个周期治疗后，影像学评估与原片（2021-5-6）对比病变范围缩小，数量减少。疗效评估为PR，说明曲妥珠单抗（汉曲优®）单靶联合化疗方案同样给患者带来了显著的疗效。患者在治疗过程中，均无明显心功能异常、腹泻等不良反应，说明药物有良好的安全性。
专家点评
铁岭市中心医院 肿瘤内科二病房主任
中国医疗器械行业协会放射治疗专业委员会委员
辽宁省医学会放射肿瘤治疗学分会第七届委员会委员
辽宁省抗癌协会第二届肿瘤放射治疗专业委员会委员
辽宁省抗癌协会第一届肿瘤靶向治疗专业委员会常务委员
辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会第一届委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组第一届委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
辽宁省生命科学学会肿瘤营养学分会第一届理事
辽宁省生命科学学会胸部肿瘤分会第一届理事
辽宁省生命科学学会生物样本库专业委员会胸部疾病精准活检学组常务理事
铁岭市医学会肿瘤学分会副主任委员
1、曲妥珠单抗是抗HER2治疗的基石
对于HER2阳性乳腺癌，要把全程抗HER2治疗始终放在首位，这一点体现在国内外多部指南及共识中。HERA研究结果表明，HER2阳性早期乳腺癌患者给予曲妥珠单抗辅助治疗1年，中位随访11年OS率达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，死亡风险相对降低26%。HERA研究确立了曲妥珠单抗在HER2阳性的早期乳腺癌患者辅助治疗中的标准地位。此外BCIRG005/006研究、NSABP B-31/NCCTG N9831等研究均表明，曲妥珠单抗辅助治疗可以显著改善HER2阳性早期乳腺癌的预后，使原本侵袭力高、预后差的HER2阳性早期乳腺癌患者可以达到和HER2阴性患者相似的总生存期。本案例患者为局部晚期乳腺癌，因经济原因，术后未接受靶向治疗，可能是患者发生转移时间较早的原因之一。
2021版CSCO BC诊疗指南明确指出对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER2 阳性复发转移乳腺癌，应首选曲妥珠单抗为基础的治疗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉类（THP方案）和TXH方案是标准I级推荐，IA类证据CHAT研究证实，对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更好，能够显著延长TTP和PFS。
2、生物类似药可以作为原研曲妥珠单抗的合理替代
生物类似药在欧美各国已有超过10年的应用经验，极大地提升药物可及性、保证患者的标准化治疗。汉曲优®（HLX-02）是国内第一个曲妥珠单抗生物类似药，其一级结构与原研药完全一致，高级结构、生物学活性及免疫原性具有高度相似性。Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性和免疫原性相似。2020年Zercepac®/汉曲优®（HLX-02）在欧盟及中国同步上市，已获批说明书适应症均为HER2阳性转移性乳腺癌、早期乳腺癌、转移性胃癌治疗。目前，已获批上市的6款曲妥珠单抗生物类似药获得了NCCN-BC、ESMO-BC及CSCO-BC/GC等国内外权威指南的一致推荐。本案例中采用的曲妥珠单抗注射液即为国产的曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优®），联合紫杉类加卡培他滨的标准方案在第二治疗周期结束即显示出显著的临床疗效，后续治疗阶段患者持续PR，表现出良好的耐受性，同时汉曲优®的应用为患者节约了治疗费用，正如国内外各项指南推荐，生物类似药是原研药物的合理替代。
1、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J].
2、中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）中华肿瘤杂志 2020年10月第42卷第10期.
3、Wardley Andrew M, Pivot Xavier, Morales-Vasquez Flavia et al. Randomized phase II trial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine compared with trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer.[J] .J. Clin. Oncol., 2010, 28: 976-83.
4、Gianni L , Dafni U , Gelber R , et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial.[J]. Lancet Oncology, 2011, 12(3):236-244.
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