胃癌是我国第二大癌症，发病率和死亡率高于全球平均水平。具体而言，中国胃癌患者占比全球胃癌新发患者数的48%。与此同时，中国早期胃癌诊治率低，仅15%左右，80%~90%的患者诊断时已进展为晚期。HER2阳性胃癌是一类高度异质性肿瘤，曲妥珠单抗开辟了这类患者抗HER2靶向治疗新时代。本文通过一例HER2阳性晚期胃癌病例，向大家介绍汉曲优®（曲妥珠单抗）治疗HER2阳性晚期胃癌患者的临床获益以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
陕西中医药大学附属医院肿瘤内科
陕西省抗癌协会传统医学委员会委员
陕西省抗癌协会神经肿瘤青年专业委员会委员
《医学信息》杂志青年编委
病史简介
患者：女，60岁，KPS评分：90分
主诉：胃癌术后
既往史：既往慢性胃炎病史数年，未规律服药。否认有“冠心病、糖尿病、高血压”等慢性疾病。否认“乙肝”、“结核”等急慢性传染病史
家族史：否认家族性遗传病史及恶性肿瘤病史
体格检查：左侧颈部可触及一大小约1*1*1cm肿大淋巴结，质韧，活动度可，压痛（+）。腹平坦，未见胃肠型及蠕动波，无腹壁静脉曲张。全腹软，上腹部轻压痛，余腹无明显压痛、反跳痛及肌紧张；墨菲氏征阴性。全腹未触及包块，肝、脾肋下未及，双肾未触异常，肝区及双肾区叩击（-）；腹部移动性浊部阴性，肠鸣音3~4次/分。
辅助检查：胃镜下肉眼可见淡红色软破碎组织8块，大者最大径为0.2cm，病理诊断（胃窦、胃体）恶性肿瘤，倾向腺癌。
2021.01术后病理
肿瘤基本病理：（2021-1-22西安交大一附院）胃体小弯侧浸润型中—低分化腺癌（Lauren分型：混合型）侵及浆膜伴广泛脉管内癌栓形成。贲门周（1/4个)、小弯侧（9/14个）、小弯侧（4/6个）、幽门下（2/3个）、另送“11P组”（3/4个）淋巴结见癌组织。手术上下切缘及另送“上切缘”未见癌组织，大网膜纤维脂肪组织。
肿瘤分子病理： （2021-1-26西安交大一附院）免疫组化：MSH2(+)，MSH6(+)、MLH1(+)、PMS2(+)、E-cad（+）、HER2(2+)、Ki-67（+70%）、FISH（HER2基因扩增）
诊断：胃癌（pT4aN3bM0，ⅢC期，HER2阳性）、淋巴结继发恶性肿瘤
治疗经过及疗效评估
治疗方案：
第一阶段：交大一行胃恶性肿瘤根治术，术后病检为HER2++（FISH检测阳性），未进行辅助治疗。
第二阶段：一个月后给予术后辅助治疗，给予曲妥珠单抗靶向治疗联合奥沙利铂+卡培他滨化疗治疗1周期，后因重度胃肠道反应，建议更改方案为曲妥珠单抗靶向治疗联合替吉奥化疗治疗，共2周期。6月30日起患者及家属拒绝行化疗，给予曲妥珠单抗单药靶向治疗。（曲妥珠单抗：450mg静滴，q21d；替吉奥：40mg，口服，bid，连用2周，停一周；卡培他滨：1500mg，口服，bid ，连用2周，停一周）。
治疗后观察：
2021-3-15（治疗前） CT显示：双侧锁骨上窝、纵隔、腹膜后多发淋巴结肿大，多为转移性。
2021-5-14（2周期后） CT显示：双侧锁骨上窝、纵隔及腹膜后多发淋巴结肿大，较前纵隔及腹膜后部分淋巴结体积缩小，心包少量积液，本次新见。
2021-6-28（3周期后）CT显示：双侧锁骨上窝、纵隔及腹膜后多发淋巴结肿大，左侧锁骨上窝、纵隔淋巴结较前略缩小，心包少量积液。
治疗3个周期后，临床疗效评估为PR。
案例小结
▪ 该患者为HER2阳性晚期胃癌，伴有颈部淋巴结、纵隔淋巴结以及腹腔淋巴结广泛转移，根据2021 CSCO指南一级推荐 ，先予以曲妥珠单抗（汉曲优®）+卡培他滨+奥沙利铂进行治疗，因患者不耐受化疗，更换成曲妥珠单抗（汉曲优®）+替吉奥，治疗2个周期后，疗效较好，达到PR。
2020.10 因呃逆伴间断上腹疼痛，就诊于陕西中医药大学附属医院肿瘤四科；
2021.1.19 于西安交通大学第一附属医院行胃恶性肿瘤根治术，术程顺利；
2020.1-2021.3 未进行任何辅助治疗；
2021.3-2021.4 就诊于陕西中医药大学附属医院肿瘤四科，发现胃癌转移，给予曲妥珠单抗（汉曲优®）靶向治疗联合奥沙利铂+卡培他滨化疗治疗1周期，因重度胃肠道反应，更改方案；
2021.4-2021.5 曲妥珠单抗（汉曲优®）靶向治疗联合替吉奥治疗2周期，患者家属拒绝行化疗；
2021.6-至今 曲妥珠单抗（汉曲优®）单药靶向治疗，疗效与安全性很好。
▪ NCCN、ESMO指南均支持经批准的生物类似药可合理替代曲妥珠单抗。根据2020年《中国生物类似药专家共识》：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。尽管生物类似药在研发阶段只在一个适应证开展了临床试验，根据“适应证外推”原则，可获得参照药的其他所有具有相同作用机制的适应证。2020年，汉曲优®同时在中国获得转移性乳腺癌、早期乳腺癌和转移性胃癌三个适应证，这为HER2阳性的转移性胃癌患者带来更多的治疗选择。
专家点评
西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委
CSCO第二届理事
CSCO GP-NET专家委员会、胰腺癌专业委员会委员
CSCO中西医结合专委会常委、胆道肿瘤专委会副主委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
西安市抗癌学会会长
《现代肿瘤医学》编委
1、HER2阳性晚期转移性胃癌患者靶向治疗方案的选择
晚期胃癌整体预后不佳，传统化疗药物进入瓶颈期。在靶向治疗方面，HER2通路在晚期胃癌靶向治疗中最先被突破，曲妥珠单抗联合化疗显著提高了HER2阳性晚期转移性胃癌的治疗缓解率和总体生存率。ToGA结果显示[1]，对初治HER2阳性的晚期转移性胃腺癌患者，曲妥珠单抗联合5-FU/卡培他滨+顺铂较单纯化疗提高有效率和增加生存获益。多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗与其他化疗方案的联合，显示较好的疗效和安全性。前瞻性的真实世界研究EVIDENCE旨在评价曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌中国患者中的有效性、安全性、治疗模式和临床结局，纳入1600例患者，进一步证实中国人群使用曲妥珠单抗的疗效与良好安全性，一线治疗联合化疗方案中，与XELOX疗效最佳，OS达34.6个月[2]。根据2021 CSCO GC指南更新，2020年8月NMPA批准曲妥珠单抗生物类似药汉曲优®的适应证包括HER2阳性乳腺癌，以及联合卡培他滨或5-FU和顺铂适用于初治转移性HER2阳性胃癌。选择曲妥珠单抗（汉曲优®）+卡培他滨+奥沙利铂进行治疗是合适的。患者在经过1周期汉曲优®联合卡培他滨+奥沙利铂及2周汉曲优®联合替吉奥治疗后广泛转移的颈部淋巴结、纵隔淋巴结以及腹腔淋巴结明显缩小，效果显著。
2、汉曲优®-曲妥珠单抗联合化疗，疗效显著
为满足全球患者对高质量、可负担药物的需求，中国企业依照欧盟和中国生物类似药法规历经10年自主研发注射用曲妥珠单抗，2020年产品在欧盟及中国同步上市，其在国内外均获批用于HER2阳性转移性乳腺癌、早期乳腺癌、转移性胃癌的治疗。曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN指南、ESMO指南及CSCO指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[3-5]。根据汉曲优®Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[6]。尽管生物类似药在研发阶段只在一个适应证开展了临床试验，根据“适应证外推”原则，可获得参照药的其他所有具有相同作用机制的适应证。本案例中采用的曲妥珠单抗即国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，使用三个周期后，病理已显示达到PR，给患者带来明显的临床获益，这个结果再次证明生物类似药与原研产品疗效等同，医生可以放心替代使用。
[1] Bang Y J , Van C E , Feyereislova A , et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial.[J]. Lancet, 2010, 376(9742):687-697.
[2] Qin S , Ji J , Xu R H , et al. Treatment patterns and outcomes in Chinese gastric cancer by HER2 status: A non-interventional registry study (EVIDENCE)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl):4025-4025.
[3] CARDOSO F,PALUCH-SHIMON S,SENKUS E,et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(12): 1623-1649. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.010.
[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients [J]. 2021, Version 1.2021 - January 15, 2021.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021.
[6] XU B,ZHANG Q,SUN T,et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial[J]. BioDrugs, 2021. DOI: 10.1007/s40259-021-00475-w.
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