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国内首款抗GD2单抗药物！百济神州凯泽百®（达妥昔单抗β注射液）获批上市

2021年08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

北京时间2021年8月17日，EUSA Pharma与百济神州共同宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准其抗GD2单抗药物凯泽百^®（dinutuximab beta injection，达妥昔单抗β注射液）用于初治高危（HR）和复发/难治性（R/R）神经母细胞瘤患者，为国内首款获批用于治疗神经母细胞瘤的靶向肿瘤免疫疗法。达妥昔单抗β既往已获欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗一岁以上先前接受过诱导化疗并达到部分缓解的高危神经母细胞瘤患者，随后进行清髓性治疗和干细胞移植，或者复发/难治性神经母细胞瘤的患者，无论是否有残留病灶。达妥昔单抗β也是目前全球唯一获批初治高危和复发/难治性神经母细胞瘤两个适应症的抗GD2单抗^{[1, 2, 3]}。

率先突围，填补国内免疫治疗空白

获批用于初治高危神经母细胞瘤患者，5年EFS率达57%

神经母细胞瘤是儿童期最常见的颅外实体瘤，占儿童肿瘤死亡率的15%^[4]。高危神经母细胞瘤患者的5年生存率不及50%^[5]。GD2（双唾液酸神经节苷脂）在神经母细胞瘤中表达比例高达100%，是免疫治疗的特异性靶点，既往国内尚无针对高危神经母细胞瘤的免疫治疗药物获批。凯泽百^®（达妥昔单抗β注射液）是一款抗GD2单克隆抗体，可与神经母细胞瘤细胞上过度表达的GD2特定靶点结合，触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC），诱导双重免疫机制从而发挥抗肿瘤作用。

2020年1 月13日，EUSA Pharma与百济神州宣布双方就凯泽百^®（达妥昔单抗β注射液）在中国大陆达成独家开发和商业化协议。2020年11月9日，EUSA Pharma与百济神州共同宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理凯泽百^®的上市许可申请（BLA），同时因凯泽百^®位列NMPA首批临床急需境外新药名单而被纳入优先审评。

HR-NBL1/SIOPEN是在12个国家的104家机构中进行的一项多中心、随机、3期临床研究（NCT01704716），纳入了年龄1~20岁，根据国际神经母细胞瘤分期系统，患有2、3或4S期MYCN扩增，或任何MYCN状态的4期高危神经母细胞瘤患者。旨在评估ch14.18/CHO（dinutuximab beta）达妥昔单抗β联合IL-2对比达妥昔单抗β单药治疗高危神经母细胞瘤患者的无事件生存率（EFS率）。结果显示，406例患者被随机分配至达妥昔单抗β治疗组（200例）、达妥昔单抗β联合IL-2治疗组（206例）。中位随访4.7年（IQR 3.9~5.3年），达妥昔单抗β治疗组的3年EFS率为56%（95%CI 49%~63%），达妥昔单抗β联合IL-2治疗组的3年EFS率为60%（53%~66%）（图1），两组结果无统计学差异，提示联合IL-2并未提高达妥昔单抗β治疗的生存获益^[6]。图片1.png

图1 达妥昔单抗β组、达妥昔单抗β+IL-2组的3年EFS率

为了评估达妥昔单抗β免疫治疗在HR-NBL1/SIOPEN研究中的作用，采用既往未接受达妥昔单抗β治疗的人群为对照组，分析了疗效数据^[7]。结果显示，844例患者，中位随访5.8年（IQR，4.2~8.2年），其中未接受达妥昔单抗β免疫治疗（对照组）的466例患者的5年无事件生存（EFS）率和5年总生存（OS）率分别为42%（95%CI 38%~47%）和50%（95%CI 46%~55%），接受达妥昔单抗β免疫治疗的378例患者为57%（95%CI 51%~62%)和64%（95%CI 59%~69%）（P<0.001）（图2-3）。多因素分析发现，未接受达妥昔单抗β免疫治疗（P=0.0002，HR=1.573）是疾病复发或进展的危险因素。结果表明，基于达妥昔单抗β的免疫治疗在HR-NBL1/SIOPEN研究中发挥了重要作用。这也为凯泽百^®（达妥昔单抗β注射液）用于初治高危神经母细胞瘤患者提供了重要依据。图片2.png

图2 达妥昔单抗β治疗组（IP） vs 非免疫治疗对照组（CP）的EFS率

图片3.png 图3 达妥昔单抗β治疗组（IP） vs 非免疫治疗对照组（CP）的OS率

实现广覆盖，填补更多未被满足患者需求

获批用于复发/难治性（R/R）神经母细胞瘤患者，3年EFS率达57%

SIOPEN 1 期研究评估了达妥昔单抗β在复发/难治性（R/R）神经母细胞瘤患者（中位年龄7.6岁）中的安全性、药代动力学和活性特征。结果显示，达妥昔单抗β不良反应可耐受，无治疗相关死亡事件发生。其在儿童神经母细胞瘤患者中的最高血药浓度为16.51μg/ml±5.9μg/ml，半衰期为76.91 h±52.5h^[8]，以上数据为达妥昔单抗β更多临床研究的开展奠定了基础。

APN311-303研究^[9]、202-V3研究^[10]为凯泽百^®（达妥昔单抗β注射液）用于复发/难治性（R/R）神经母细胞瘤患者提供了重要循证医学证据。APN311-303为一项开放标签、非对照、回顾性、单中心研究，评估了达妥昔单抗β长期输注（LTI）在R/R神经母细胞瘤患者中的耐受性，主要终点为疼痛评估分数，次要终点为OS率。结果显示，经达妥昔单抗β长期输注（LTI）治疗后在5.2年时，R/R患者的总生存（OS）率为47.7% ，中位生存期为3.5年。经LTI治疗后在4.9年时，复发性患者总生存（OS）率为 41.2%，中位生存期为3.4年，比非免疫治疗对照组患者同期总生存（OS）率提高了23.1%，达妥昔单抗β方案可显著改善R/R神经母细胞瘤患者的长期生存（P=0.002）（图4）。图片4.png

图4 达妥昔单抗β方案 vs 非免疫治疗复发/难治性患者的OS率

202-V3研究探索了在复发/难治性神经母细胞瘤患者中随机分组使用达妥昔单抗β长期输注联合或不联合皮下注射IL-2的疗效和安全性。160例患者被随机分配至达妥昔单抗β治疗组（81例）和达妥昔单抗β联合IL-2组（79例）。结果显示，两组患者的客观缓解率（ORR）相近，分别为46% vs 50%；达妥昔单抗β联合IL-2组对比达妥昔单抗β治疗组的EFS率和OS率也无显著性统计学差异；达妥昔单抗β治疗组3年EFS率为57%，3年OS率为71%（图5）。安全性方面，联合IL-2治疗组患者中不良事件特征，相比达妥昔单抗β单药组明显提高。因此，在中国获批的凯泽百^®说明书中，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已经去除联合IL-2治疗的相关内容。图片5.png

图5 达妥昔单抗β组、达妥昔单抗β+IL-2组的EFS率和OS率

新选择，新希望，开启神经母细胞瘤免疫治疗新格局

作为国内首款获批用于治疗神经母细胞瘤的抗GD2单抗免疫疗法，凯泽百^®（达妥昔单抗β注射液）将为初治高危和复发/难治性神经母细胞瘤患者带来治疗新选择，提升国内更多神经母细胞瘤患儿的治愈潜能。

仅供医疗卫生专业人士参考

参考文献

[1] 凯泽百^®说明书

[2] Unituxin^®说明书

[3] Danyelza^®说明书

[4] Uemura S, Ishida T, Thwin KKM, et al. Dynamics of Minimal Residual Disease in Neuroblastoma Patients. Front Oncol. 2019 Jun 4;9:455.

[5] Dalton KM, Krytska K, Lochmann TL, et al. Venetoclax-based Rational Combinations are Effective in Models of MYCN-amplified Neuroblastoma. Mol Cancer Ther. 2021 Aug;20(8):1400-1411.

[6]Ladenstein R, Pötschger U, Valteau-Couanet D, et al. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1617-1629.

[7] Ladenstein R, Pötschger U, Valteau-Couanet D, et al. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020 Jan 28;12(2):309.

[8] Ladenstein R, Weixler S, Baykan B, et al. Ch14.18 antibody produced in CHO cells in relapsed or refractory Stage 4 neuroblastoma patients: a SIOPEN Phase 1 study. MAbs. 2013 Sep-Oct;5(5):801-9.

[9] Mueller I, Ehlert K, Endres S, et al. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs. 2018 Jan;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997.

[10] Lode H, et al. Oral Presentation. ASCO 2019.

责任编辑：Marie
排版编辑：guangli