住院医师 医学博士
南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院） 乳腺病科
毕业于南京医科大学（江苏省乳腺疾病诊疗中心）
江苏省住院医师规范化培训基地（江苏省人民医院）首届、第三届优秀住院医师
主持校级创新课题一项、在申实用新型专利两项
以第一作者发表SCI及核心论文多篇
专业方向：乳腺良恶性疾病的基础与临床转化研究
乳腺癌的诊治已然迈入“精准医疗”的时代，全基因组分析技术的引入更加提高了我们对癌症相关基因和遗传途径的认识。与经典的临床病理指标相比，多基因工具旨在针对不同个体提供更加精准的肿瘤治疗和预后的敏感性信息。合理应用基因检测手段，根据分期分型实现分类而治的之后，对不同复发风险的乳腺癌患者进行个体化评估，不仅可以“升级“更强而有力的针对性治疗，同时也能够对符合条件的早期低风险患者进行精准的”降级“治疗。目前，经前瞻性临床试验证实且获得美国FDA批准的重要基因检测系统包括Oncotype DX 21基因和MammaPrint® 70基因。
MammaPrint® 70基因检测是来自荷兰癌症研究院开发的基于微阵列芯片的基因检测芯片，已被写入多个权威的国际临床指南和专家共识（证据等级：1A级）。该检测纳入了包括肿瘤增殖、侵袭、转移、基质完整性和血管生成相关的70个基因，通过分析基因表达来预测早期乳腺癌患者5年远处转移和复发风险，并为确定辅助化疗的获益与否提供了充分的数据支持。为了前瞻性验证70基因的准确性，研究者开展了一项名为MINDACT的临床试验，以期确认临床指标与基因指标指导临床策略的孰优孰劣。
前瞻性的Ⅲ期MINDACT临床研究（EORTC 10041/BIG3-04）是评价MammaPrint® 70基因检测的研究。该研究于2007-2011年招募了6693名早期乳腺癌患者，主要入组标准如下：年龄18-70岁；经病理确认的浸润性乳腺癌；T分期为T1、T2或可手术的T3；试验开始时，要求入组患者淋巴结阴性（N0）；2009年8月后，标准扩大到≤3个淋巴结阳性（≤N3）；无远处转移（M0）。
MINDACT研究以Adjuvant Online v8.0临床病理系统来确定临床风险，将患者划分为临床高风险（C-High）和临床低风险（C-Low）组；以MammaPrint® 70基因检测确定基因风险，将患者划分为基因高风险（G-High）和基因低风险（G-Low）组。
若Adjuvant Online v8.0系统与MammaPrint® 70基因检测结果均为低危（C-Low/G-Low），则该部分患者不予以辅助化疗；
若上述两项系统检测均提示高危（C-High/G-High），则推荐患者进行术后辅助化疗；
若两种检测系统对于远处转移和复发风险的判断不一致（C-High/G-Low或C-Low/G-High），则入组患者随机接受或不接受化疗。
MINDACT研究的主要终点是临床高危（C-High）/基因低危（G-Low）组患者中未化疗患者的5年无远处转移生存率（DMFS），设置DMFS 95%可信区间的下界高于92%为阳性结果；次要终点包括C-High/G-Low组中化疗与不化疗亚组间差异等。值得注意的，C-High/G-Low组中48%淋巴结阳性，93%组织学分级2-3级，34%相对年轻（≤50岁），均是传统意义上的高危因素。
该研究于2016年公布了中位5年的随访结果，其中C-High/G-Low组中未化疗患者的5年DMFS为94.7%（95%CI：92.5-96.2），超过所设界值，达到了该研究的主要研究终点。对于次要终点，在C-High/G-Low组中，化疗组较不化疗组的5年DMFS获益增加约1.5%（95.9% vs 94.4%，校正后HR=0.78，95% CI 0.50-1.21，P=0.27）。而对于C-Low/G-High组，化疗带来的DMFS获益更小（95.8% vs 95.0%，校正后HR=1.17，P=0.66）。
作为一项非劣效研究，MINDACT评估了临床高风险而基因低风险的早期乳腺癌患者若不接受辅助化疗，其远期生存并不劣于接受辅助化疗的患者。因此，MammaPrint® 70基因检测对高临床风险的患者具有规避化疗的价值。回顾数据可以发现，研究中C-High患者共3356例（G-Low组1550例；G-High组1806例），若采用70基因检测结果指导化疗，将可能减少46.2%（n=1550）的化疗率，这一结果已足够鼓舞人心。
2020年ASCO更新了该研究的随访结果，中位随访8.7年后，C-High/G-Low组中未化疗初次试验（PT）人群5年DMFS率为95.1%（95％CI：93.1-96.6），依然达到了主要研究终点。而ITT人群中，接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为92.0%（95％CI：89.6-93.8）vs 89.4%（95％CI：86.8-91.5）；8年OS率分别为95.7%（95％CI：93.9-97.0）vs 94.8%（95％CI：92.2-95.8）。对比5年DMFS率差异，8年DMFS轻度增大为2.6%，差异没有统计学意义，对整组患者依然可以考虑豁免化疗。分析DMFS差异增大的原因，可能与ER阳性HER2阴性患者在5-10年仍保持一定复发率有关，并且伴随复发事件的增多，组间差异可能会更加明显。
在ITT人群中HR+/HER2-患者按年龄分层，≤50岁患者（大多数未绝经年轻患者）接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为93.6%（95％CI：89.3-96.3）vs 88.6%（95％CI：83.5-92.3），DMFS差异达到5%，对这部分患者，应该权衡化疗的潜在获益与毒性，可能进行合适方案的化疗也是一种选择；而＞50岁患者（主要为绝经后患者）接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为90.2%（95％CI：86.8-92.7）vs. 90.0%（95％CI：86.6-92.6），提示化疗基本没有带来获益。
以上数据均证实了MINDACT是一项积极的降阶梯治疗研究，也进一步巩固了MammaPrint® 70基因检测作为1A类证据指导辅助化疗决策的地位。
2020年SABCS更新了8.7年中位随访的结果，截至2020年2月，其中90%患者已完成至少5年的随访。充足的样本数量和足够长的随访时长，增添了研究结果的可靠性。更新主要针对于C-Low人群的数据，并根据基因风险分层进行了疗效分析。结果显示C-Low/G-Low患者仅内分泌治疗的5年和8年DMFS分别为97.3%和94.7%，而C-Low/G-High患者的生存在所有研究终点均比C-Low/G-Low组低（94.2% vs 97.3%；91.1% vs 94.7%）。G-Low组中C-Low和C-High患者未接受ACT治疗，5年和8年的总体DMFS分别为96.4%和92.8%，无论化疗与否，G-Low组患者8年DMFS均达90%以上。
在8年的随访中，690例C-Low/G-High患者通过随机分为ACT组和非ACT组，ACT组DMFS升高1.5% （SE±2.3%）， DMFI升高2.9%（SE±2.0%）。该获益主要见于50岁以下的患者（ACT组vs非ACT组的8年DMFS绝对值：≤50岁者为5.4%，＞50岁的患者为-0.3%），提示针对C-Low患者进行基因风险分层具有一定意义。特别的，对于≤50岁的绝经前年轻女性患者，辅助化疗在C-Low/G-High患者中的获益趋势尚需证实。
2021年ASCO公布了基于MammaPrint® 70基因检测的MINDACT研究中极低风险患者结局的随访数据，为早期乳腺癌患者的治疗决策带来了更多证据。
该分析在MammaPrint® 70基因检测低风险的分类中建立了一个额外的阈值，以识别具有极低远期复发风险的患者（MammaPrint®极低风险：G-Low评分≥0.355且＜1的分值区域）。既往独立队列研究显示，基因检测极低风险患者的15年乳腺癌特异性生存率（BCSS）极高。
在2007年至2011年参加MINDACT试验（EORTC 10041/BIG 3-04）的患者中有1000名患者（15%）MammaPrint® 检测结果提示超低风险。其中，67%的患者年龄＞50岁；80%的患者淋巴结阴性；81%的患者肿瘤≤2cm；96%的患者肿瘤分级为Grade1-2级；97%的患者肿瘤分子分型为HR+/HER2-；同时，16%的患者未接受任何辅助治疗；69%的患者接受了辅助内分泌治疗；14%的患者接受了辅助化疗。
研究者在不同基因检测结果的风险分层（G-High/G-Low/G-Ultralow）和G-Ultralow组（C-High/C-Low）患者中评估其5年、8年无远处转移间期（DMFI）和BCSS，并使用 Kaplan-Meier 生存曲线和 Cox 回归模型来计算风险比（HR）。
分析结果显示，G-Ultralow组患者8年DMFI高达97.0%（95% CI：95.8-98.1）；G-Low和G-Ultralow组患者DMFI的HR为0.65（95% CI：0.45-0.94，HR值根据临床病理因素和治疗特征进行调整）。G-Low组和G-Ultralow组患者的8年DMFI明显优于G-High组，G-High组患者DMFI仅为89.2%（95% CI：87.9-90.5）。
G-Ultralow组患者根据临床风险分层后，C-Low与C-High组间8年DMFI仅具有微小差异（C-Low：97.6%，95% CI：96.4-98.8；C-High：95.0%，95% CI：92.3-97.8；p=0.02），而C-Low与C-High组间8年BCSS无明显差异（C-Low：99.7%，95% CI：99.3-100；C-High：99.2%，95% CI：98.0-100；p=0.96）。
同时，G-Low和G-Ultralow组患者8年BCSS显著优于高风险（G-Ultralow：99.6%，95% CI：99.1-100；G-Low：98.2%，95% CI：97.7-98.7；G-High：93.7，95%CI：92.6-94.7；p＜0.0001），其中G-Ultralow组患者8年BCSS高达99.6%；而G-Ultralow组内C-Low与C-High亚组间8年BCSS无显著差异（C-Low：99.7%，95% CI：99.3-100；C-High：99.2%，95% CI：98.0-100；p=0.96）。
特别的，在1000例G-Ultralow患者中，16%未接受辅助全身治疗（no AST），69%患者接受了内分泌治疗（ET），14%患者接受了化疗（CT）。其中，No AST vs ET vs CT 8 年DMFI为97.8%（95% CI：95.3-100）vs 97.4%（95% CI：96.1-98.7）vs 94.9%（95% CI：94.4-98.7）（p=0.37），显示不同治疗方案的G-Ultralow患者8年DMFI无明显统计学差异，提示辅助化疗和内分泌治疗并未对这1000例患者带来显著获益。
2021ASCO更新了MINDACT研究中“极低风险”患者的数据。其中G-Ultralow组患者具有良好的8年DMFI和BCSS；患者极少发生远处转移；仅接受内分泌治疗或不接受辅助全身治疗的患者同样拥有出色的DMFI率。该结果进一步提示，MammaPrint® 70基因检测可以识别出远处复发风险极低的患者，对于这部分乳腺癌患者，应考虑过度治疗带来的潜在风险，积极降低治疗级别。
2017年报道的STO-3研究在70基因检测的一个独立验证队列中，以15年的BCSS率为100%，定义了“极低风险”。STO-3研究纳入652例（T<3cm, LN阴性）绝经后⼥性, 经过长达20年的随访，仅2年或者5年他莫西芬BCSS可高达97%，即使没有内分泌治疗BCSS也可达到94%。同样的，IKA和FOCUS研究也证实MammaPrint能够识别出⼀部分⽆需进⾏全程内分泌治疗的乳腺癌患者。2021ASCO公布的MINDACT研究中G-Ultralow患者结局的随访数据，是截至目前最大的G-Ultralow患者队列，必将为早期乳腺癌患者的“降阶梯”治疗决策带来更多的证据。
另一方面，MINDACT研究是在欧洲人群中开展的一项前瞻性研究，研究结果更适用于高加索人种。种族的差异必然伴随着基因的差异。因此，MINDACT研究结果是否适合亚洲黄色人种，特别是中国人种群体，尚需更多的数据支持。同时，临床风险评判参数少、二分法的风险评估方法可能会使部分中风险（21基因检测包括低风险、中风险和高风险）患者划分到低风险组中，从而失去化疗的机会。此外，较为高昂的价格和林立的山寨检测，使MammaPrint® 检测工具在国内真实世界的应用面临风险与挑战。
当下，乳腺癌辅助治疗决策的制定难以避开基因检测工具，不管是70基因还是21基因，均不能完全独立于临床指标而存在。肿瘤大小、组织学分级与淋巴结转移等临床指标是肿瘤内部特征的外在表现形式，而基因数据则直接反映了肿瘤的内部特征。基因检测虽然能够量化肿瘤的内部特征与细节，但不可避免的弱化了肿瘤微环境及宿主的个体反应。临床指标与基因指标，必须是相辅相成、互为补充的。精准医疗的本质是为患者提供个体化的治疗决策，基因检测是肿瘤医生手中的“利器”，如何用好“武器”避免“武断”，是思考的方向，也是肿瘤治疗艺术的精髓所在。
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