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【2021 ASCO解读】王奕：2021 ASCO Oral 3500：Keynote-177——“小人群，大获益”

2021年08月09日

作者：王奕

医院：中国科学院大学宁波华美医院

王奕

主治医师，肿瘤学硕士

中国科学院大学宁波华美医院放化疗科

研究方向：消化系统恶性肿瘤的综合治疗

发表SCI论文3篇

研究题目

帕博利珠单抗对比化疗治疗高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷 (MSI-H/dMMR) 转移性结直肠癌 (mCRC的III期临床研究:Keynote-177研究最终总生存期结果。

背景

KEYNOTE-177（NCT02563002）是一项随机对照开放标签的III期临床研究，旨在探讨在高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者中帕博利珠单抗对比化疗一线治疗的疗效，第二次中期分析（IA2）结果显示：相对化疗，帕博利珠单抗组显著改善PFS。本研究计划随访直至190个生存事件发生或IA2结束后1年（以先发生者为准），继续对总生存期（OS）进行最终分析。本研究团队在IA2后12个月公布OS的最终分析。

方法

本研究纳入307例确认为MSI-H/dMMR的结直肠癌患者，ECOG PS 0或1，1:1随机分配至一线帕博利珠单抗治疗（200mg Q3W 用至两年）或研究者选择的化疗—mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机前进行化疗方案选择）。治疗直至疾病进展、不可耐受毒性、患者/研究者决定退出或完成35周期治疗（仅对帕博利珠单抗）。接受化疗的患者可在确认疾病进展后交叉入组到帕博利珠单抗组进行最多35个周期的治疗。主要终点为PFS（RECIST v1.1，中心评估）和OS。关键次要终点包括ORR（RECIST v1.1，中心评估）和反应持续时间（DOR）。关于OS 的统计学意义，p 值必须满足预先指定的α 0.0246（一侧）。进行了敏感性分析以调整交叉效应。最终分析的数据截止日期为 2021 年 2 月 19 日。

结果

本研究中，帕博利珠单抗组的中位随访时间为44.5个月（36.0~60.3），而化疗组为44.4个月（36.2~58.6）。56（36%）例患者从化疗交叉到帕博利珠单抗，另有37例患者在研究外接受了抗PD-1/PD-L1疗法（ITT中的有效交叉率为60%）。研究发现，与化疗相比，OS的HR更倾向于帕博利珠单抗，有降低死亡风险的趋势（HR 0.74；95% CI 0.53~1.03；P=0.0359；中位数未达到[NR] vs 36.7个月）；这种差异没有达到统计显著性，帕博利珠单抗与化疗在IA2中符合预先指定的PFS优势标准。在最终分析中，中位PFS分别为16.5个月和8.2个月（HR 0.59；95% CI，0.45~0.79），但没有根据分析计划进行正式检验。确认的ORR为45.1%与33.1%，中位（范围）DOR分别为NR（2.3+~53.5+）与10.6个月（2.8~48.3+）。与治疗相关的不良事件（TRAE）分别发生在79.7%和98.6%的患者中，分别有21.6%和66.4%的TRAE等级≥3。

结论

作为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗，与化疗相比，帕博利珠单抗提供了统计学上优越的PFS和更少的TRAEs，并与降低死亡率的趋势相关，但可能由于化疗与抗PD1/PD-L1治疗的高交叉率而不符合统计学意义。综上所述，帕博利珠单抗可作为MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗的新标准。

研究解读

Keynote-177的研究价值

基于Keynote-177的研究结果^[1]，2021年6月10日，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR 结直肠癌，我国结直肠癌患者迎来首个个体化免疫治疗方案，并成为2021CSCO指南的I级推荐。

MSI-H/dMMR结直肠癌患者的免疫治疗现状

早在2015年就有小样本研究报道了MSI-H/dMMR实体瘤对于免疫治疗的高应答，MSI-H/dMMR人群虽仅约占晚期结直肠癌（mCRC）的5%^[2]，但其卓越的疗效令人振奋。2016年ASCO年会Keynote-016研究显示^[3]，MSI-H/ dMMR mCRC患者在标准三线治疗失败后可以从PD-1抑制剂帕博利珠单抗免疫治疗中显著获益（三线后治疗客观缓解率达57%），从而开创了CRC领域的免疫治疗时代。KEYNOTE-164、CHECKMATE-142等研究^[4-5]均证实了PD-1抑制剂治疗MSI-H/ dMMR mCRC的疗效，而联合CTLA-4抑制剂可进一步提高治疗的有效性。除了聚焦转移性CRC患者，免疫治疗在结直肠癌领域的探索也不断前移，NICHE研究^[6]探索了小样本（19例患者，14例可评估）手术可切除的MSI-H CRC患者新辅助免疫治疗的疗效，结果发现dMMR患者均有极为明显地肿瘤退缩，4例II期患者达到病理完全缓解（pCR），3例III期患者肿瘤残留仅为1%~2%。同时II期CRC患者的MSI-H占比可达20%甚至，因此免疫治疗在这部分人群的应用价值显得尤为可观。

Keynote-177的研究启示

Keynote-177研究的PFS亚组分析发现，年龄70岁以上、PS 1分、伴有KRAS/NRAS突变、原发灶位于左半结肠的患者，帕博利珠单抗的优势并不明显，尤其是合并KRAS/ NRAS突变的患者，需要特别关注。未来应继续探索生物标志物研究，从而对MSI-H患者进行更精准的分层。

客观缓解率（ORR）数据显示，帕博利珠单抗治疗组为43.8%, 显著高于研究者选择治疗组的33.1%。既往研究中一线单纯两药化疗ORR为30%~40%，而联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗后可达50%~60%，该研究中化疗±靶向治疗组较低的ORR提示MSI-H患者可能对传统治疗不敏感。

安全性数据发现，帕博利珠单抗治疗组的3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为22%，仅是对照组（66%）的三分之一。这提示免疫治疗的安全性明显优于传统化疗，为患者保存更好的体力状态以接受后续治疗，同时也带来更高的生活质量。

另外需要注意的是，该研究显示帕博利珠单抗组中有近30%患者发生疾病进展，PFS期绝对差异很大（最短5.4个月，而最长32.4个月），提示即使拥有同样的MSI-H / dMMR分子表型，患者之间治疗结局的差异还是很大，需要进一步细分患者群体。

总而言之，Keynote-177无疑是结直肠癌研究史上里程碑式的研究，将mCRC的一线治疗带入精准免疫治疗时代，改变了国内外临床实践。免疫治疗显著改善MSI-H/dMMR结直肠癌患者的预后，甚至带来临床治愈的希望；同时让部分患者避免接受化疗（Chemo-free），减低治疗毒性从而改善生活质量。未来如何扩大免疫治疗的应用范围（如新辅助治疗、转化治疗），需要寻找更精准的生物标志物来进一步帮助甄选患者并指导治疗方案，让免疫治疗惠及更多患者。

参考文献

[1] Shiu K K , Andre T , Kim T W , et al. KEYNOTE-177: Phase III randomized study of pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high advanced colorectal cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(3_suppl):6-6.

[2] Ooki A , Shinozaki E , Yamaguchi K . Immunotherapy in Colorectal Cancer: Current and Future Strategies[J]. Journal of the Anus Rectum and Colon, 2021, 5(1):11-24.

[3] Asaoka Y , Ijichi H , Koike K . PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(26):2509-2520.

[4] Le D T , Yoshino T , D Jäger, et al. KEYNOTE-164: Phase II study of pembrolizumab (MK-3475) for patients with previously treated, microsatellite instability-high advanced colorectal carcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(4_suppl):TPS787-TPS787.

[5] Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, et al. Nivolumab + low-dose ipilimumab as first-line therapy in microsatellite instability-high mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 2-year clinical update. 2020 ASCO, abs 4040.

[6] Chalabi, M., Fanchi, L.F., Dijkstra, K.K. et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 26, 566–576 (2020).