肿瘤学硕士，肿瘤放射治疗中心医师，从事放射治疗临床工作4年，擅长头颈部及胸腹部肿瘤的诊断和放疗。参与临床项目2项，发表中文核心2篇
Abstract 4004：Neo-AEGIS（NCT01726452）研究：食管及食管胃结合部腺癌围术期化疗（改良MAGIC或FLOT方案）与新辅助放化疗（CROSS方案）疗效对比的初步结果，术前新辅助放疗地位面临新挑战？
局部晚期食管和食管胃交界处腺癌（AEG）的最佳联合治疗方法尚不清楚，尤其是新辅助放化疗CROSS治疗模式（卡铂/紫杉醇，41.4Gy放射治疗）是否优于包括改良MAGIC方案（表阿霉素、顺铂（奥沙利铂）、5-Fu（卡培他滨））和更新的FLOT方案（多西紫杉醇、5-Fu、亚叶酸钙、奥沙利铂）在内的最佳化疗方案。Neo-AEGIS作为第一个随机对照研究试验来回答这个问题。
来自24个中心（分别来自爱尔兰、英国、丹麦、法国、瑞典等国家）的377名AEG患者，分期为cT2-3N0-3M0，随机分配进行CROSS方案或围手术期化疗（ECF/ECX/EOF/EOX 2018年以前，FLOT 2019年及2020年）。研究的主要终点是OS，次要终点包括DFS、毒性反应、病理缓解率、术后并发症以及HR-QL等，其中术后并发症按照食管并发症共识组（Esophageal Complications Consensus Group ECCG）定义和Clavien-Dindo严重程度分级进行评价。
362例可评估患者中，CROSS新辅助同步放化疗组有178例，MAGIC/FLOT围术期化疗组184例（157/27）。90%为男性，年龄中位数为64岁（35-83），84%为cT3，58%为cN1。平均随访时间为24.5个月（1-92），随访期间共有143例患者死亡，其中CROSS组70例，MAGIC/FLOT组73例；CROSS组 3年OS%为56%（95%CI 47，64），MAGIC/FLOT组3年OS%为57%（95%CI 48，65），[（HR 1.02 （95%CI. 0.74-1.42））]。
虽然同步放化疗组在R0切除率、ypN0率、pCR率以及肿瘤退缩分级上更据优势，且血液毒性更低（详见下表），但上述优势并没有转化为OS的获益，围手术期化疗组与同步放化疗组疗效相当。原因需要对复发模式进一步研究探讨。
我们都知道，CROSS研究[1]确定了新辅助同步放化疗在局部进展期食管及胃食管交界癌的重要地位，就亚组分析数据来看，食管鳞癌（ESCC）患者在该方案中获益更大，后续的5010研究[2]也证实了同步放化疗在鳞癌患者中的优势。对于食管和食管胃交界处腺癌（AEG）患者，新辅助同步放化疗的长期生存是否优于围术期化疗还不像鳞癌那样有确定的疗效，从第一项最大样本量证实围术期化疗方案（ECF）有效的MAGIC研究[3]开始，一直到2019年FLOT4（NCT01216644）研究[4]在LANCET ONCOL的发表，FLOT方案将AEG患者的mOS提高到了50个月，超过了CROSS方案中腺癌的43.2个月，而预计的2年、3年和5年OS率也提高到了68%、57%和45%。所以近年来，谁才是局部进展期AEG的最优选择一直在争论之中。
为了进一步回答这个问题，本研究进行了全球首个大型多中心随机对照III期临床研究，将围术期化疗与CROSS研究方案进行比较，极具开拓性和指导性。该研究一共纳入了377名分期为cT2-3N0-3M0的AEG患者，并随机分组进行围术期化疗或术前同步放化疗，其中围术期化疗方案选择的是改良MAGIC方案或FLOT方案，而同步放化疗选择的是经典的CROSS研究方案（卡铂/紫杉醇，41.4Gy放射治疗）。初步结论显示，虽然联合放疗可提高手术的R0切除率、ypN0率、pCR率以及肿瘤退缩分级，但并没有转化为OS的获益，两组患者3年OS%相当。
研究结果一经公布，新辅助放疗的地位在局部进展期AEG患者中立即面临了新的挑战和质疑。俗话说有挑战才有进步，个人认为就该研究而言，有以下两点值得大家思考：第一点，CROSS方案中同步化疗方案是否可以优化，Wong IYH等[5]就在ESCC患者中将PF化疗（氟尿嘧啶/顺铂）联合同步放化疗与CROSS方案进行疗效对比，结果显示，虽然在生存获益上没有统计学差异，但PF方案相比CROSS方案确实有延长的趋势（mOS 44.9个月vs 21.6个月P=0.093）。所以，就像FLOT方案较ECF方案提高了AEG患者的总生存一样，同步化疗方案的优化能否给AEG患者带来更大的生存获益值得进一步探索。第二点，免疫治疗为食管癌患者带来了新的希望，KEYNOTE-181[6]、KEYNOTE-590[7]、ESCORT-1st（NCT03691090）[8]及CheckMate 577[9]等研究结果的公布，证实了免疫联合治疗在食管癌患者晚期二线、晚期一线以及新辅助治疗后的辅助维持治疗上的价值。新辅助联合免疫治疗的研究同样是最近几年的热点，今年ASCO 2021的另一项口头报告（4005）[10]就报道了一项新辅助帕博利珠单抗联合化疗和同步放化疗治疗可手术切除的局部进展期食管腺癌的II期临床研究（NCT 02998268）。结果显示，一共有39例患者接受了联合治疗，巨大的病理缓解率（MPR%）达到了48.7%，与历史对照的30%有了明显改善，而达到MPR的患者无论1年DFS%（100% vs 23.5% P=0.001）还是1年OS%（93.8% vs 62.5% P=0.04）均较未达到MPR者有明显的提高，提示联合免疫治疗可以提高新辅助同步放化疗患者的MPR%，从而能进一步转化为患者的生存获益。虽然该研究为II期研究，病例数较少，且还未能得到2年、3年、5年OS%及总OS，但目前数据“结果喜人”，其最终的结果值得持续关注。所以，免疫时代下，联合免疫治疗后新辅助放化疗和围术期化疗的疗效对比结果未知，需要后续进一步开展研究。
总而言之，不论是新辅助放化疗还是围术期化疗，两者还未能最终分出“胜负”，目前而言均是局部进展期AEG患者的一线治疗方案，就如研究者自己所说“There is no winner”，但Neo-AEGIS研究迈出了比较两者方案优劣的第一步，我们期待最终的结果公布，也期望有更多的临床研究探索出最适合患者的“最优方案”。
[1]Shapiro J,van Lanschot JJB,et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer(CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1090-1098.
[2]Hong Yang, Hui Liu,et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus(NEOCRTEC5010):A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial.Journal of Clinical Oncology 2018 36:27,2796-2803.
[3]Smyth E, Zhang S, Cunningham D, et al. Pharmacogenetic Analysis of the UK MRC (Medical Research Council) MAGIC Trial: Association of Polymorphisms with Toxicity and Survival in Patients Treated with Perioperative Epirubicin, Cisplatin, and 5-fluorouracil (ECF) Chemotherapy. Clin Cancer Res 2017 Dec 15;23(24).
[4]Al-Batran S E,Homann N,Pauligk C,et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin,oxaliplatin,and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet 2019 05 11;393(10184).
[5]Wong IYH, Lam KO, Zhang RQ, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Using Cisplatin and 5-Fluorouracil (PF) Versus Carboplatin and Paclitaxel (CROSS Regimen) for Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC): A Propensity Score-matched Study. Ann Surg 2020 11;272(5).
[6]Kojima, Takashi,Shah, Manish A, et al.(2020). Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer. J Clin Oncol 2020 12 10;38(35).
[7]Kato K, Shah MA, KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol 2019 Apr;15(10).
[8]Rui-hua Xu, et al. ESCORT-1st: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial of camrelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with untreated advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma(ESCC).ASCO 2021.
[9]Kelly RJ, Ajani JA, et al.Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med 2021 04 01;384(13).
[10]Manish A. Shah, et al. Multicenter, randomized phase II study of neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy and chemoradiotherapy in esophageal adenocarcinoma(EAC). ASCO 2021.
苏公网安备 32059002004080号
