血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）是较为常见的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）亚型，其预后差，临床治疗需求一直未能充分满足。T细胞项目（TCP）是针对成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤患者的国际前瞻性队列研究，其目标之一是更好地定义不同PTCL亚型的临床特征和生存结果。本研究对TCP中登记的282例AITL患者结果进行评估，建立了新的预后评分系统，对指导AITL分层治疗具有重要实践意义；本研究还显示符合移植条件的患者，在首次完全缓解（CR1）时行巩固性自体干细胞移植（ASCT）结果较好。这些结论为进一步研究AITL奠定了基础。
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（1）年龄、状态评分、β2M和CRP构成了了AITL评分系统，AITL评分较IPI、PIT和PIAI具有更强大的分层能力。
（2）符合移植条件的AITL患者，CR1时行巩固性ASCT结果较好。
研究背景
AITL是PTCL的一种独特亚型，占所有非霍奇金淋巴瘤2%，占PTCLs15%-20%。AITL老年人易患，中位诊断年龄65岁，典型特征为侵袭性病程、进行性淋巴结肿大、肝脾肿大、躯体症状、贫血和高丙种球蛋白血症。AITL的组织病理学特征是克隆性T细胞浸润和明显的血管新生。肿瘤细胞表达全T细胞抗原（CD2、CD3和CD5），典型表达CD4。AITL细胞起源为滤泡辅助（TFH）T细胞，肿瘤细胞表达≥2个（最好是3个）TFH相关标记物，包括CD10、BCL6、PD-1/CD279、ICOS、CXCR5、CXCL13和CD154。AITL中常有B细胞增殖，并且EBV阳性。
一项大型国际回顾性研究对1990年至2002年期间治疗的患者进行了研究，结果显示AITL预后较差，预估5年总生存（OS）和无进展生存（PFS）分别为32%和18%。后续研究显示，患者是否使用蒽环类药物治疗并不影响预后，但前瞻性COMPLETE研究以及系统综述和荟萃分析则表明，含蒽环类药物的方案如环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（CHOP）可改善疗效。回顾性研究评估了更强烈的方案，结果表明在CHOP中加入依托泊苷可改善PFS，特别是60岁以下的年轻患者。欧洲血液和骨髓移植小组的一项回顾性研究表明，AITL患者在CR1时进行ASCT可改善预后。
研究方法
对2006年至2018年期间纳入国际前瞻性T细胞项目（NCT01142674）的AITL患者进行亚组分析。主要终点和次要终点分别为5年OS和PFS。通过分析临床变量和24个月内疾病进展（POD24）对预后的影响，开发了新的预后评分系统。
研究结果
共有282例AITL患者，中位年龄64岁，90%为进展期疾病，81%接受了含蒽环类药物的治疗，13%患者在CR1时接受了巩固性ASCT。预估5年OS和PFS分别为44%和32%（图1），CR1时接受ASCT治疗患者的预后改善（图2）。多因素分析显示，年龄≥60岁、东部肿瘤合作组评分＞2、C反应蛋白升高和β2微球蛋白升高与预后不良相关。根据这项新的预后评分（AITL评分）定义了低、中、高危亚组，预估5年OS分别为63%、54%和21%，较已建立的预后指标具有更好的鉴别能力。POD24是强大的预后因素，无POD24患者的5年OS率63%，POD24患者只有6%（P<.0001）（图3）。
图1 Kaplan-Meier OS（A）和PFS（B）
图2 CR1时ASCT（A）和未ASCT（B）患者的OS和PFS
图3 POD24分层患者的OS（A）和PFS（B)
讨论
本研究是迄今最大的前瞻性国际AITL队列研究，AITL是全球第二常见PTCL亚型，在TCP数据库中占18%。AITL更常见于老年人，表现为诊断时进展期疾病、B症状和LDH升高，目前有多种预后指标（包括IPI、PIT和PIAI）定义AITL高危疾病。
本研究中多数患者接受了含蒽环类药物的方案，如CHOP，只有小部分患者同时接受了依托泊苷治疗（16%），反应了本研究中患者年龄偏大（63%患者年龄≥60岁）。治疗中是否使用依托泊苷对结果无显著影响，但由于患者数量相对较少，统计效力有限。更小比例的患者接受了巩固性ASCT（13%），再次反应了患者年龄较大以及治疗模式的地域差异。比较≤65岁CR1时行ASCT的患者与未行ASCT患者的结果，提示CR1时行ASCT与预后良好相关，预估5年OS和PFS分别为89%和79%。该结果与既往多项研究一致，提示对符合移植条件的AITL患者，应考虑在CR1时进行巩固性ASCT。
本研究验证了IPI、PIT和PIAI的预后价值。本研究确定β2M和CRP是PFS的独立预后因素，与既往回顾性研究结果一致。AITL评分结合了4个变量（年龄、状态评分、β2M和CRP），将患者分为低、中、高危组，并显示出较IPI、PIT和PIAI更强的鉴别能力。值得注意的是，高危AITL评分患者的预后特别差，5年PFS为13%，而高危IPI、PIT或PIAI评分患者的5年PFS为24%-27%，这些发现需要进一步验证。本研究还发现POD24是强大的预后因素，与最近的一项PTCL回顾性研究的结果一致。总体而言，使用标准化疗治疗AITL的结果令人失望，预估5年OS和PFS分别为44%和32%，这些结果略好于瑞典淋巴瘤登记处基于人群的大型研究，其预估5年OS和PFS分别为32%和20%。本研究未观察到2006-2010年（FDA批准罗米地辛之前）与2011-2018年（新药物使用增加）治疗患者的结果存在差异。
几项研究尝试通过换用其他化疗方案或将新型药物如BV或罗米地辛纳入一线治疗来改善CHOP的治疗结果。英国一项随机2期研究比较了CHOP方案与无蒽环类药物方案（吉西他滨+顺铂+甲泼尼龙），由于缺乏疗效研究提前关闭。国际随机3期ECHELON-2研究证明，CD30+PTCL患者（定义为CD30表达≥10%）接受BV-CHP治疗的结果优于CHOP化疗，但ECHELON-2研究中只有12%患者为AITL，因此BV-CHP的获益尚不完全明确。
过去十年对AITL的生物学认识不断提高，发现AITL存在体突变如RHOA、TET2、DNMT3A和IDH2，并因此形成了新的治疗策略，如表观遗传修饰治疗。最近研究表明，与非TFH PTCLs相比，AITL和其他TFH PTCLs可能对罗米地辛和贝利司他等组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂有更高的应答率，这可能与TET2和DNMT3A突变频率较高扰乱了表观遗传调控相关。去甲基化药物阿扎胞苷单药或与罗米地辛联合也展示了高的应答率，进一步支持AITL存在表观遗传作用失调。尽管1b/2期研究结果令人鼓舞，但3期Ro-CHOP研究中，罗米地辛联合CHOP一线治疗PTCL的PFS并不优于单独CHOP治疗。
综上所述，本研究证实，当代治疗下的AITL患者预后仍不理想，特别是高危患者和POD24患者的预后较差。初诊时β2M和CRP升高是较差PFS独立影响因素。符合移植条件的患者，在CR1时行巩固性ASCT结果较好。这些结果将形成假说并为进一步研究奠定基础。目前，AITL的最佳治疗仍是未满足的需求，新的治疗方法和对疾病生物学更好的理解会改善患者结果。
Advani RH, Skrypets T, Civallero M, Spinner MA, Manni M, Kim WS, Shustov AR, Horwitz SM, Hitz F, Cabrera ME, Dlouhy I, Vassallo J, Pileri SA, Inghirami G, Montoto S, Vitolo U, Radford J, Vose JM, Federico M. Outcomes and prognostic factors in angioimmunoblastic T-cell lymphoma: final report from the international T-cell Project. Blood. 2021;138（3）:213-220. doi: 10.1182/blood.2020010387.
排版编辑：Mathilda
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