贫血可干扰化疗疗效，对患者生存预后和生活质量造成不利影响。作为全球发病率最高的恶性肿瘤[1]，乳腺癌CRA发生率可高达60%以上[2][3]，成为亟待解决的临床重要问题。为了使临床医生充分掌握CRA的临床管理规范，科兴制药在2019年发起的“依起创造·共促新生”网络大讲堂在多学科贫血规范化诊疗方面开展全国性学术推广工作，并在今年特别增加“名师开讲”系列。7月29日16:30-17:30，【科兴依讲堂直播间】联合【肿瘤资讯】特邀CRA名师中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授线上授课，深入分享乳腺癌患者的贫血全程管理，讲座精彩内容如下。
主任医师 教授 博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科副主任、黄埔院区肿瘤内科负责人
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委、青委会常务副主委
中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会副主委兼青委会主委
广东省医学会临床研究专业委员会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
Scientific Report 等SCI杂志编员
乳腺癌相关性贫血发生率高，多由治疗相关和肿瘤本身导致
史艳侠教授：乳腺癌患者易于发生贫血。欧洲一项纳入15367例癌症患者前瞻性研究发现[2]，CRA在妇瘤、肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤患者中发病率高。其中乳腺癌患者CRA发生率高达62.2%。2012年中国CRA调查[4]指出，乳腺癌CRA发生率达到64.29%。
CRA的发生机制主要包括治疗相关毒性和肿瘤本身导致[4]。骨髓抑制是最常见化疗导致贫血的发生机制，化疗可导致红系造血干细胞损伤，阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血。化疗导致的肾功能不全也是导致红细胞生成素（EPO）生成不足的重要原因，EPO主要由肾脏细胞合成和分泌，化疗药物可造成肾脏损伤而导致内源性EPO减少[5]。
化疗后贫血发生率最高，影响预后
史艳侠教授：贫血的发生率随化疗周期而增加。一项研究显示基线贫血发生率为35.6%，化疗第4周期则升高到66.0%[6]。另一项研究显示乳腺癌患者第1周期化疗的CRA比例为16.1%，第4周期则升高到49.8%[2]。靶向和免疫治疗也可以导致贫血。OlympiAD[7]和LUCY[8]等研究显示，贫血是奥拉帕利第二大毒性，发生率40%[7-6]，其中≥3级发生率为13%[8]。
贫血可降低化疗疗效，降低生存，增加复发风险，影响预后，导致患者生活质量下降。治疗前贫血是影响乳腺癌患者预后的独立因素，多项研究显示治疗前贫血降低乳腺癌患者的无病生存期（DFS）和总生存（OS）[9-13]。
输血和EPO为主要治疗方式
史艳侠教授：乳腺癌患者治疗过程中，贫血的全程管理应贯穿于诊断到康复的全过程，是全程管理不可分割的一部分。
输血和EPO的使用是治疗CRA的主要方式。2015年~2016年版中国CRA临床实践指南就指出，作为治疗CRA的主要手段，在中国EPO的使用推荐等级应比欧美国家要高。2019版中国CRA诊疗专家共识指出，CRA的治疗方法主要为输血，红系造血刺激剂（ESA）治疗和补充铁剂等，ESA治疗为目前治疗CRA的重要方法。而输血仅推荐用于重度贫血。
Ⅲ期注册研究显示，与输血相比，EPO治疗后的血红蛋白（Hb）水平持久确定，显著提高乳腺癌患者的Hb水平[14]。新辅助化疗期间，EPO可改善原发性乳腺癌患者Hb水平[5]。辅助化疗期间，EPO可显著改善早中期乳腺癌患者Hb水平和生活质量[15]。化疗期间，EPO可显著降低乳腺癌患者的输血需求[16]。由于EPO可改善贫血，降低输血需求，改善升高治疗，并具有良好的经济性[17]，因此适用于乳腺癌患者不同阶段的贫血治疗。
规范化使用ESAs药物治疗CRA
史艳侠教授：欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南均推荐ESAs药物治疗。ESMO指南[18]建议对接受化疗或化放疗的贫血患者，Hb＜10 g/dL，或没有明显症状但化疗患者Hb＜8 g/dL时应考虑使用ESAs。CSCO指南[5]建议对于中度贫血或化疗的轻中度贫血患者，以及输血过敏史患者使用ESAs。目前临床上研究最多的ESA是EPO。
EPO是否会给肿瘤治疗带来不利影响一直是临床关注的问题。Best研究显示使用EPO会降低患者1年生存，增加前4个月死亡风险。但是Best研究入组患者特征不平衡，而且是预防性使用EPO，导致可信度降低。而ANE-3010研究[20]为治疗性使用EPO，结果显示规范化使用EPO乳腺癌患者具有临床获益，不影响总生存。一项荟萃研究[21]汇总各项临床数据证实，规范化使用ESAs不增加肿瘤进展或复发风险。
国内外权威指南共识[5][18][22]建议以Hb≤100 g/L为治疗起点并明确合理治疗终点以规避风险。EPO启动治疗时机为Hb≤100 g/L，EPO治疗目标值为110~120 g/L，如果超过120 g/L，则需要根据患者的个体情况减少EPO剂量或停止使用。通常初始使用150 U/kg或10 kU每周3次，或36 kU每周1次，1个疗效4~6周。如果Hb上升≥10 g/L应继续使用至达到120 g/L，无反应则增加至EPO 300 U/kg或20 kU每周3次，或36 kU每周2次，并根据情况补充铁剂。如果依旧反应不佳可酌情增加EPO剂量或输血。大剂量治疗方案为4万单位每周1次或1万单位每周3次疗效类似，都是指南推荐的规范化用药方式。依普定是不含人血白蛋白的重组人EPO，安全性更高；使用磷酸盐缓冲液，降低注射时的疼痛感，因而是目前临床上治疗CRA优选的ESA。
互动问答（精选版）
问题1：作为《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019版）》执笔人之一，您认为目前乳腺癌等患者贫血管理中还有哪些未被满足的临床需求，乳腺癌等肿瘤医生该如何更好面对？
乳腺癌患者贫血发生率高，提示对贫血的关注还不足，贫血治疗疗效还有待进一步提高，需要加强CRA继续教育和多学科管理来改善患者CRA的诊疗。肿瘤科医生应遵循指南进行规范化诊疗，更早干预，提高疗效，改善远期生存。
问题2：近几年国内乳腺癌治疗模式具有很多新突破，除了经典化疗外，还有很多新型治疗模式如PARP抑制剂，CDK4/6抑制剂和PD-1/PD-L1免疫治疗等，根据您的临床经验，这类新的治疗模式患者出现贫血多吗，如果出现应该如何处理？
PARP抑制剂可引起贫血等不良事件，贫血是仅次于消化道反应的毒性，影响患者对治疗的耐受。CDK4/6抑制剂也会引起贫血，但是发生率略低，免疫治疗贫血发生率更低。这些药物引起贫血的机制不同，处理方式也不同。原则是首先评估贫血严重程度，重度贫血需停药。PARP抑制剂会损伤造血干细胞，可以给予EPO治疗，而免疫相关贫血可给予激素治疗，应根据贫血发生机制进行个性化处理。
问题3：您认为乳腺癌患者的贫血全程管理中，不同阶段的患者贫血有哪些特点？各阶段贫血治疗有何不同，有哪些需要注意的，最容易被临床医生忽视的是什么？
乳腺癌贫血的管理应贯穿于整个疾病管理过程中。早期乳腺癌患者的贫血较轻，治疗相关贫血更常见，晚期乳腺癌患者贫血更严重，由于长期治疗累积，治疗导致贫血比重更高，肿瘤本身和治疗相关的共同因素使得治疗更困难。早期患者对EPO反应更佳，晚期患者较难纠正至正常，需要多学科诊疗，使用多种方式根据病因进行个性化治疗。CRA易于被忽视，但是这是构成患者生活质量的重要因素，因此呼吁医生积极关注。
问题4：根据中国CRA诊疗专家共识，CRA的治疗方法主要包括输血、ESAs治疗和补充铁剂等，ESAs治疗为目前治疗CRA的重要方法。请问与其他化疗相比，乳腺癌铂类化疗贫血发生率较高，在EPO用药方面有特殊吗？
乳腺癌中铂类应用较少，需要总结数据明确CRA发生率是否更高。考虑到铂类的肾脏毒性，可能EPO产生更少，使用EPO疗效更好，这些还需要进一步观察。
问题5：
乳腺癌患者多为女性，更容易贫血，乳腺癌管理有性别差异吗？
分级管理没有性别因素，应根据严重程度进行分级管理。
问题6：
请问改善乳腺癌患者CRA的临床经验？
EPO是治疗CRA的最佳治疗方式，输血不良事件多，仅重度贫血使用。EPO初始治疗剂量应遵循指南，如果1个月后评估疗效不佳可加倍剂量，再次评估剂量加倍依旧无效则说明反应不佳，应根据CRA病因调整化疗剂量，补充铁剂，给予对症支持治疗。应对抗肿瘤治疗疗效和毒副反应进行全程管理，不仅考虑患者生存，也重视患者生活质量。
本期会议由史艳侠教授线上授课，主要是从乳腺癌的 CRA概述和危害、BC患者的CRA管理以及EPO的规范化管理等几个方面进行分享。在主办方科兴制药联合良医汇（肿瘤医生）等提供的学术直播平台的支持下，“依起创造·共促新生”在多学科贫血规范化诊疗方面将不断努力，开展更多的全国性学术推广工作，使更多临床医生能更充分掌握和重视CRA的临床管理规范！
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22. 肿瘤相关性贫血临床实践指南（2021版）
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