Brentuximab Vedotin in the Treatment of Peripheral T Cell Lymphoma and Cutaneous T Cell Lymphoma
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）均为相对少见且异质性较强的T细胞淋巴瘤。多年来，T细胞淋巴瘤缺乏靶向治疗，治疗方案主要参考侵袭性B细胞淋巴瘤，但以CHOP为基础的化疗方案疗效差，预后不佳，5年生存率不足50%。PTCL和CTCL中多数患者存在CD30表达，CD30抗体偶联物维布妥昔单抗（BV）的问世，为CD30阳性T细胞淋巴瘤的治疗打开了新格局，填补了T细胞淋巴瘤靶向治疗药的空白，显著提高了CD30阳性T细胞淋巴瘤患者的疗效和生存。近期，美国学者在 Current Hematologic Malignancy Reports杂志发表了题为“Brentuximab Vedotin in the Treatment of Peripheral T Cell Lymphoma and Cutaneous T Cell Lymphoma”的文章，对BV在PTCL和CTCL中的应用进行了综述。【肿瘤资讯】特邀蔡清清教授向您深入解析。
本文要点
1. T细胞淋巴瘤治疗现状
2. BV单药治疗R/R PTCL
3. BV用于CD30+PTCL的一线治疗
4. BV在CTCL治疗中的应用
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
教授，主任医师，博士生导师
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会 副主委
近5年以（共同）通讯作者在Blood,Leukemia,CCR等发表SCI论著14篇，主持3项国自然面上基金及多项省级基金
1. T细胞淋巴瘤治疗现状
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）均为相对少见且异质性较强的T细胞淋巴瘤。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T细胞的淋巴增殖性疾病，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%，呈高度异质性。PTCL的常见亚型包括非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等。PTCL的治疗多参考侵袭性B细胞NHL，但无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著差于同年龄段、同分期的侵袭性B细胞NHL。CHOP为基础的方案化疗后自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗的5年PFS仅45%，5年OS约50%。近年来，许多研究尝试提高以CHOP为基础的化疗疗效，均以失败告终。在CHOP基础上联合依托泊苷可一定程度上延长PTCL患者的OS，特别是在≤60岁以及ALK+ALCL患者。在CD30+PTCL患者中联合BV是近年来PTCL治疗的一大里程碑式进步。
复发/难治性（R/R）PTCL治疗选择有限，中位PFS和OS常不超过6个月。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是一种潜在的治愈手段，但患者需在移植前接受挽救化疗并达到充分缓解。移植后复发或不适合移植的患者常进行单药姑息治疗。目前仅4款药物被FDA批准用于R/R PTCL的治疗，除BV外，另三款药物分别为一款叶酸拮抗剂普拉曲沙、两款组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂罗米地辛和belinostat。单药有效率仅25%~30%，且缓解持续时间（DOR）有限。
BV是一种抗体药物偶联物（ADC），由靶向CD30的单克隆抗体和微管抑制剂MMAE偶联而成。BV可与CD30+细胞特异性结合，向胞内释放细胞毒药物，进而干扰微管形成，导致细胞周期停滞。BV先后于2011年获批单药用于R/R ALCL的治疗，2014年获批用于PTCL的治疗，2017年获批用于既往治疗过的原发皮肤ALCL和CTCL的治疗。2018年，BV联合化疗获批用于CD30+PTCL的一线治疗。
2. BV单药治疗R/R PTCL
CD30是一种跨膜受体，属于肿瘤坏死因子受体家族成员之一，参与细胞增殖和多种细胞功能。CD30最初作为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）中RS细胞的标记。尽管CD30的阳性界值仍存在争议，研究显示在PTCL和CTCL中超过1%的肿瘤细胞表达CD30与对BV的应答有关。ALCL是CD30表达最强的PTCL亚型，几乎100%的肿瘤细胞表达CD30。PTCL其他亚型的CD30表达差异较大。
BV用于R/R PTCL治疗的Ⅱ期多中心研究共纳入58例系统性ALCL患者，16例（28%）为ALK+，42例（72%）为ALK-。中位既往化疗线数为2线，50%的入组患者对既往接受的末线治疗耐药，22%的患者对既往任一线治疗耐药。所有治疗患者的总缓解率（ORR）为86%，完全缓解（CR）率57%，部分缓解（PR）率29%。ALK-患者（ORR 88%，CR率52%）与ALK+患者（ORR 81%，CR率69%）缓解率相当。缓解患者和CR患者的中位DOR分别为12.6个月和13.2个月。最常见的≥3级不良事件（AEs）为中性粒细胞减少（21%）、血小板减少（14%）、外周感觉神经病变（12%）和贫血（7%）。后续随访显示所有治疗患者的5年PFS为39%，38例CR患者的5年PFS为57%，中位CR持续时间未达到。38例CR患者中，16例进行干细胞移植巩固治疗（8例自体，8例异基因）。22例未进行移植的患者，末次随访时12例仍存活且无疾病进展。38例CR患者中，研究结束时（末次治疗访视后5年）16例患者仍处于缓解状态，其中8例接受过干细胞移植巩固治疗（4例自体，4例异基因），其余8例患者在完成BV治疗后未接受任何治疗。这些结果表明BV单药治疗R/R ALCL可产生持续缓解，无论是否进行巩固治疗。
3. BV用于CD30+PTCL的一线治疗
一项I期研究评估了一线BV联合CHOP样化疗在CD30+PTCL中的应用，评估了两种给药方式，一种为2周期BV单药（1.8 mg/kg q3w）后序贯6周期标准CHOP方案化疗，一种为6周期BV（1.8 mg/kg）联合标准CHP方案（每21天）的联合给药方式。序贯和联合治疗组有效患者可选择继续BV单药治疗8-10个周期。入组患者需为CD30+PTCL患者，包括ALK-ALCL和较高危ALK+ALCL（国际预后指数（IPI）评分≥2分）。CD30+定义为≥1%的肿瘤细胞表达CD30。非ALCL患者中CD30表达率为20%~98%不等。序贯队列一共纳入13例患者，ORR为 85%，CR率为62%。联合队列中，入组的26例患者6周期BV-CHP治疗后均达缓解（ORR 100%），其中23例达CR(88%)，3例达PR。中位随访59.6个月，13例（50%）仍处于缓解状态，35个月后无进展或死亡事件。预估5年PFS和OS分别为52%和80%。
全球多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期ECHELON-2研究比较了BV-CHP与标准CHOP一线治疗CD30+PTCL的疗效和安全性。入组患者为CD30+PTCL（≥10%细胞表达CD30）。主要终点为独立中心评估委员会评估的PFS。17个国家共入组了452例患者，随机分至BV-CHP（226例）和CHOP（226例）组。中位年龄58岁，78%患者IPI≥2分。ALCL 316例（70%），其中ALK-218例（48%），ALK+98例（22%），PTCL-NOS 72例，AITL 54例，HTLV-1相关成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）7例，结外NK/T细胞淋巴瘤3例。中位随访36.2个月，BV-CHP组PFS显著优于CHOP组（48.2个月vs 20.8个月，HR = 0.71，95%CI 0.54 ~ 0.93）。不同组织学亚型中，ALK+ALCL患者PFS HR最低（HR = 0.29，95%CI 0.11 ~ 0.79）。此外，与CHOP组相比，BV-CHP还可降低34%的死亡风险（HR = 0.66，95%CI 0.46 ~ 0.95）。BV-CHP组的常见AEs（任一级别）包括恶心（46%）、外周感觉神经病变（45%）、腹泻（38%）和中性粒细胞减少（38%）。BV-CHP组任一级别腹泻发生率高于CHOP组（38% vs 20%），其余不良反应与CHOP组相当，两组外周感觉神经病变发生率相当。两组严重AEs发生率相当，AEs停药率分别为6%（BV-CHP组）和7%（CHOP组）。
ECHELON-2关键性研究促成了FDA批准BV联合化疗用于CD30+PTCL患者的一线治疗，同时也是PTCL中首个显示OS获益的研究。
4. BV在CTCL中的应用
CD30表达也是原发皮肤T细胞淋巴增殖性疾病的重要标记，包括一定程度上自限性的淋巴瘤样丘疹病（LyP）和原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤（cALCL）。此外，蕈样真菌病（MF）和侵袭性更强的Sézary综合征（SS）中也有一部分表达CD30。MF/SS中报道的CD30阳性率为12% ~ 23%，大细胞转化型患者阳性率更高。
一项纳入20例LyP和cALCL以及28例MF的Ⅱ期研究首次评估了BV在CTCL中的安全性和有效性。MF患者既往中位治疗线数为5线，中位系统性治疗线数为2线。患者接受BV 1.8 mg/kg q3w治疗，最多为期16周期。可评估患者的ORR为73%，CR率为35%，MF患者的有效率为54%，LyP/cALCL患者有效率为100%。LyP/cALCL和MF患者的中位DOR分别为26周和32周。MF患者中，缓解情况似乎与CD30阳性率无关，CD30表达<10%（指皮肤淋巴浸润染色CD30阳性比例）的患者ORR可达50%。
另一项Ⅱ期研究评估了BV在不同CD30表达水平的复发难治MF/SS患者中的有效性。共入组32例患者，29例（91%）为毛囊MF或大细胞转化型，28例（88%）为进展期（≥ⅡB期）。基线皮肤活检的中位CD30阳性率为13%（0 ~ 100%），14例（44%）患者CD30阳性率＜10%。整个队列的ORR为70%，仅1例患者达CR。所有CD30表达水平患者均可产生应答，但产生应答患者中位CD30表达水平高于未产生应答患者。MF/SS患者中一小部分患者发生皮疹，临床较难与肿瘤进展鉴别，其他安全性事件谱与PTCL中相当。
基于Ⅱ期研究数据，国际随机对照Ⅲ期研究ALCANZA研究对比了BV与临床选择的标准治疗（甲氨蝶呤或贝沙罗汀）在既往经治的CD30+CTCL中的疗效和安全性。主要终点为ORR4（达ORR且持续至少4个月），或达ORR4患者的比例。共入组97例MF患者，31例cALCL患者。两组ORR4差异显著，BV组为56.3%，标准治疗组仅12.5%。包括中位PFS（BV组16.7个月vs 标准治疗组3.5个月）和患者症状负担在内的所有关键次要终点均支持BV优于标准治疗。CD30不同表达水平患者都能获得缓解。同时无新的不良事件报道。基于Ⅲ期研究中BV组与标准治疗组的显著差异，FDA批准BV用于既往接受一线以上系统治疗的cALCL和CD30+MF患者的治疗。
Lauren Shea, Neha Mehta-Shah. Brentuximab Vedotin in the Treatment of Peripheral T Cell
Lymphoma and Cutaneous T Cell Lymphoma. Curr Hematol Malig Rep. 2020 Feb 03; doi.org/10.1007/s11899-020-00561-w.
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