在我国，结直肠癌（CRC）发病率在所有恶性肿瘤中位于第2位，2020年全国新发结直肠癌病例约为55.5万1，国内资料显示转移性结直肠癌（mCRC）患者BRAF突变发生率为4.4%2，最常见的突变类型为BRAF V600E突变，约占全部BRAF突变患者的90%。
2021年世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）于2021年6月30日至7月3日在线上举行。BRAF V600E突变晚期结直肠癌领域也有多篇重磅研究，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院王晰程教授对其进行详细解读，以飨读者。
北京大学肿瘤医院消化内科副教授，副主任医师
CSCO青年专家委员会 常委
中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组/遗传学组委员
北京癌症防治学会 结直肠癌专委会 常委
《Annals of Oncology》中文版 编委
BRAF突变晚期CRC进展一览
1、ANCHOR CRC： 既往未经过治疗的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者使用encorafenib、binimetinib联合西妥昔单抗治疗的单臂、II期研究3
ANCHOR CRC是一项开放标签、单臂、两阶段设计、II期研究，旨在评估BRAF抑制剂（encorafenib）+ MEK抑制剂（binimetinib）+ 西妥昔单抗三联疗法在BRAF V600E突变mCRC一线治疗中的作用。患者入组后接受encorafenib 300mg口服QD + binimetinib 45mg口服BID和西妥昔单抗IV每周一次（首次给药400mg/m2后250mg/m2），然后每两周一次（500mg/m2）。第1阶段入组的41例患者，确认的ORR为50%，中位PFS为4.9个月。达到预设的最小的确认ORR，允许第2阶段继续入组患者。此次报道了第1阶段和第2阶段合并的结果。主要终点是基于当地审查确认的客观缓解率（cORR）；其他终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究入组了95例BRAF V600E突变的mCRC患者，中位年龄为65岁（13%为75岁），55%的患者ECOG PS为1，76%至少有2个器官转移，48%有腹膜转移，55%为同时性转移，19%既往接受过辅助治疗，入组患者接受三联靶向治疗作为一线方案。92例患者可评价疗效，研究者评估的cORR为47.8%（95%CI 37.3-58.5），DCR为88%（见表1）。中位PFS为5.8个月(95%CI 4.6-6.4)。中位OS为17.2个月(95%CI 14.1-21.1)，仅28.4%的患者发生死亡事件。69.5%的患者发生3级或以上不良事件（AE），发生率大于5%的AE包括贫血（10.5%）、腹泻（9.5%）、恶心（8.4%）、肠梗阻（6.3%）和急性肾损伤（5.3%）。未观察到新的安全性事件。
表1. 研究者评估的缓解情况
ANCHOR CRC研究是第一项应用西妥昔单抗及BRAF抑制剂和MEK抑制剂作为BRAF V600E突变mCRC一线治疗的前瞻性研究。尽管本研究入组人群具有高风险特征，但几乎一半（47.8%）的患者缓解，大多数疾病得到控制（88%），中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。安全性特征可接受，毒性可管理。
2、SO-28研究：BRAF V600E突变mCRC中贝伐珠单抗治疗的影响：在BEACON CRC中使用encorafenib+西妥昔单抗+/-binimetinib的总生存4
BEACON CRC研究是在既往接受过治疗的mCRC患者中，评价encorafenib+西妥昔单抗±binimetinib（分别为三联或二联）与研究者选择的伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗（对照）的疗效和安全性。基于BEACON CRC研究的结果，encorafenib+西妥昔单抗已在美国和欧盟获批，encorafenib+西妥昔单抗±binimetinib在日本获批用于既往全身治疗后BRAF V600E突变的mCRC患者。本次报道为BEACON CRC研究中既往接受贝伐珠单抗对BRAF V600E突变型mCRC患者总生存期影响的事后分析。
在入组的665例患者中，三联组、二联组和对照组中既往接受贝伐珠单抗治疗的患者数量分别为137例、144例和144例。在二联组中，既往接受贝伐珠单抗治疗的患者与既往未接受贝伐珠单抗治疗的患者之间的中位OS（mOS）无显著差异（mOS 8.41 vs 10.74个月；HR=1.24，95%CI 0.86–1.78）。在三联组中，既往接受贝伐珠单抗治疗的患者的OS低于既往未接受贝伐珠单抗治疗的患者（mOS 8.08 vs 12.62个月；HR=1.73，95%CI 1.21–2.49）。在对照组患者中，既往接受贝伐珠单抗治疗的患者的OS低于既往未接受贝伐珠单抗治疗的患者（mOS 5.16 vs 7.29个月；HR=1.52，95%CI 1.09–2.13）（见图1）。
图1. 既往是否接受过贝伐珠单抗治疗在三联组、二联组和对照组的生存获益
因此，无论既往是否使用贝伐珠单抗，与标准治疗相比，encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗组和encorafenib+西妥昔单抗组患者的中位OS均有相似的改善。在接受encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗和对照组治疗的患者中，既往接受贝伐珠单抗治疗的患者的OS低于既往未接受贝伐珠单抗治疗的患者。
3、LBA-3：对EGFR+/-MEK抑制剂治疗BRAF V600E突变 mCRC患者进行游离DNA (cfDNA) BRAF突变等位基因片段（MAF）整合分析和全外显子组测序5
与标准治疗相比，encorafenib和西妥昔单抗联合治疗使BRAF V600E mCRC的治疗模式发生了改变，患者结局显著改善。研究者团队此前报道，接受BRAF+EGFR±MEK抑制剂治疗的BRAF V600E突变mCRC患者可根据肿瘤负荷替代指标分为三个不同的预后亚组。此次会议，研究团队整合了cfDNA BRAF V600E MAF的分析和全外显子组测序数据，以揭示预测/预后特征。
这是一项国际、前瞻性、多中心队列研究，纳入了来自西班牙和意大利的59例BRAF V600E突变的mCRC患者，所有患者均接受encorafenib+西妥昔单抗±binimetinib治疗。抽取40例患者的基线血浆样本，进行ddPCR检测BRAF MAF。此外，还抽取了23例患者的基线血浆全外显子组序列（plWES）样本。每8周评价一次疗效。主要终点是探索BRAF MAF与总生存期和总缓解率的关系。次要终点包括识别可预测临床结局的WES驱动特征。将使用Kaplan-Meier方法估计每个治疗组内随时间推移的事件发生率。
共有70例患者纳入分析。中位年龄为61岁（33-83岁），56%为女性，34%为右半肠癌，56%既往接受过≥2线化疗。总人群中，中位PFS为5.2个月 ( 95%CI 4.1-8.5个月)， mOS为10.3个月（95%CI 6.5-20.2个月）。14例患者（35%）的BRAF MAF>5%，10例患者（25%）<5%，16例患者(40%)检测不到BRAF突变，mOS分别为4.2 个月、17.1 个月（HR=0.21，P<0.001）和17.5 个月（HR=0.15，P<0.001）（见图2）。多变量分析中包括5个因素：ECOG PS、是否存在肝转移、CEA、NLR水平和BRAF MAF。根据患者出现危险因素的数量将其分为三个危险预后组。这三个预后组显示了不同的OS结局，中位OS分别为5.1个月、8.4个月（HR=0.26，P<0.001）和21.8个月（HR=0.05，P<0.005）。除此之外，WES 分析显示靶向治疗在具有 BRAF/EGFR 拷贝数扩增及RNF43突变肿瘤中具有临床获益。
图2. MAF BRAF基线单因素分析
该研究初步数据表明，cfDNA BRAF MAF有可能可以作为与总生存期显著相关的肿瘤负荷替代指标。cfDNA BRAF MAF和WES有助于确定具有不同预后和预测特征的三个亚组患者，这些特征可能具有潜在的治疗指导意义。
专家点评
1、BRAF V600E突变晚期CRC靶向联合精准治疗，从后线走向一线
国内资料显示BRAF突变发生率为4.4%左右，最常见的突变类型是V600E突变，约占BRAF突变的90%，这类患者相对于野生型预后差，既往常规治疗生存期仅有野生型患者的一半6。国际指南基于TRIBE研究的亚组结果，推荐该人群应用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，但2020年发表在Journal of Clinical Oncology上的个体患者数据（IPD）的荟萃分析7显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比双药+贝伐珠单抗，并没有改善BRAF突变患者的OS（HR=1.11，95%CI 0.75-1.73）。并且此次WCGIC的编号SO-28的研究显示，先前接受了贝伐珠单抗治疗，对后续多靶点靶向治疗的疗效存在潜在影响。
随着精准医学的发展，BRAF 突变晚期结直肠癌患者的有了更多的选择。2020年11月SWOG S1406研究在Journal of Clinical Oncology上发表，该研究8是一项开放标签、随机、Ⅱ期研究，旨在评估西妥昔单抗+伊立替康±维莫非尼用于BRAF V600E突变肠癌的疗效。该研究显示西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼与西妥昔单抗+伊立替康相比，显著延长了患者PFS（4.2个月 vs 2.0个月，HR=0.50，P=0.001）并提高了患者的DCR（65% vs 21%），基于此，自2019年以来，VIC方案（伊立替康+维莫非尼+西妥昔单抗）被CSCO指南推荐用于BRAF V600E CRC患者的二线治疗。此后，BEACON CRC研究9证实对于既往接受过治疗的BRAF V600E晚期结直肠癌患者，encorafenib联合西妥昔单抗联合或不联合binimetinib（分别为三联或二联）与单纯化疗相比，显著延长了患者OS，中位OS在三药和两药组均为9.3个月，对照组为5.9个月。基于BEACON CRC研究，encorafenib+西妥昔单或帕尼单抗被NCCN结直肠癌指南推荐用于BRAF V600E突变患者标准治疗失败之后的治疗。并且，FDA和EMA已经批准encorafenib+西妥昔单抗的联合方案。
此次WCGIC报道的ANCHOR CRC研究是BRAF抑制剂联合西妥昔单抗及MEK抑制剂一线治疗BRAF V600E突变mCRC的最大型的前瞻性研究。尽管该研究入组人群具有高风险特征，但接受encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗治疗后，仍然有几乎一半的患者缓解，大多数疾病得到控制，中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。今年ASCO上报道的同样在BRAF V600E突变mCRC患者中开展的一线FIRE-4.5研究中10，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的中位OS也达到了17.1个月，与ANCHOR CRC接近，但从两个研究的基线特征来看，ANCHOR CRC分期更晚肿瘤负荷更大，ANCHOR CRC和FIRE-4.5研究中年龄大于65岁、ECOG PS为1、转移部位≥2的患者比例分别为54.7% vs 40%，54.7% vs 26.7%，75.8% vs 63.3%。因此，以上的结果支持BRAF V600E突变晚期肠癌患者，尤其是老年或体力评分差的患者中可以优先考虑进行BRAFi+西妥昔单抗的方案。此外，III期的随机对照BREAKEATER研究也已经在进行中，该研究将在BRAF V600E突变初治mCRC患者中比较双靶、双靶+化疗、化疗±贝伐珠单抗的疗效，其结果也值得期待。
目前，尚无BRAF抑制剂在中国BRAF V600E突变晚期CRC患者中的随机对照临床研究结果。北京大学肿瘤医院消化内科回顾性研究13例BRAF V600E突变晚期结直肠癌靶向治疗显示：靶向联合西妥昔单抗+BRAF抑制剂的客观缓解率30%，疾病控制率85%，mPFS 6.7月，同时在剂量调整后，整体不良反应可控11。这为国人进行联合靶向治疗提供了疗效和安全性数据。虽然，encorafenib和binimetinib在中国还尚未上市，但由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的BEACON CRC在中国的桥接研究（CTR20210687）已经正式启动，全国共有33个中心参加，预计今年8月开始入组，期待该研究能够给中国BRAF V600E mCRC患者带来更好的选择和获益。
2、哪些患者可以选择三靶治疗？
基于BEACON CRC研究，双靶在EMA和FDA均获得了批准用于BRAF V600E突变mCRC的二线治疗，而BEACON CRC的三靶方案仅在日本获批用于该人群。实际上，虽然BEACON CRC中两靶与三靶两组的PFS、OS均相似，但客观缓解率上三靶更优，为27%，那么哪些人群更适合应用三靶治疗呢？
从BEACON CRC的亚组分析可以看到，对特定人群，如多器官受累、高C反应蛋白、原发灶未切除等患者，三靶治疗可能有更高获益。而此次LBA-3报道的数据也显示，cfDNA BRAF MAF>5%的患者更能从三靶的治疗获益，具有 BRAF/EGFR 拷贝数扩增及RNF43突变也与BRAF靶向治疗的临床获益相关。所以，我个人认为，未来如何甄选出哪些病人需要在两靶的基础上加入MEK抑制剂治疗中能获益更多将是BRAF V600E突变转化研究的重要方向之一。
总结：BRAF V600E突变晚期CRC的治疗新探索
由于常规双药化疗+靶向的一线治疗不能使多数BRAF V600E突变的CRC患者有明显生存获益，研究者们开始探索多靶点联合治疗。BEACON研究开创了一个新时代，颠覆了传统的抗EGFR治疗单一靶点阻断治疗理念。而ANCHOR CRC又将这一联合靶向治疗的理念推到了BRAF V600E突变患者的一线治疗。未来还有更多的问题等待着我们的解决，比如ctDNA在不同治疗模式下驱动基因的变化、靶向治疗与免疫抑制剂可否联合使用、低丰度的ctDNA突变与疗效相关性研究、获得性亚克隆突变与耐药关系，期待结直肠癌精准治疗给未来带来更多的惊喜。
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5. E. Élez, J. Ros, G. Martini, et al. Integrated analysis of cell-free DNA (cfDNA) BRAF mutant allele fraction (MAF) and whole exome sequencing in BRAFV600E metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with BRAF-antiEGFR +/- MEK inhibitors. 2021 WCGIC.
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