表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）类药物问世已有近20年时间，在“三代同堂”的情况下，如何优化EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗决策，是摆在国内临床医生面前的一大热点话题。【肿瘤资讯】特别邀请到福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科何志勇教授，就中国EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的现状以及优选策略进行分享。
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科25区 行政主任
美国希望之城（city of hope）国家癌症中心 高级访问学者
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会 常务委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 委员
福建省基层肿瘤防治分会 主任委员
福建省海峡肿瘤临床协作分会 主任委员
福建省医学会疼痛学分会 常委，癌痛学组 组长
福建省抗癌协会肺癌专业委员会 常委
福建省抗癌协会肿瘤内科学分会 常委
福建省化疗质控中心 委员
国内EGFR突变阳性晚期NSCL治疗现状——三大关键问题有待解决
何志勇教授：EGFR TKI类药物从上市至今，已有近20年的历史，人们对于EGFR突变的认知也在逐步深入。早先针对EGFR靶点的药物有第一代的厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，而后逐渐增加了第二代的阿法替尼、达可替尼，第三代药物奥希替尼、目前阿美替尼等三代药物也陆续问世，可谓“三代同堂”。EGFR TKI用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的观念已深入人心。
就EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗现状而言，第一代、第二代、第三代EGFR TKI药物均可用于此类患者的治疗，但在实际选择应用时需从治疗原理、适应证获批情况、医保政策等因素综合考虑，践行精准治疗原则，以期为患者谋取更多的生存获益。
如何优化和细分EGFR突变阳性患者是当前治疗的一个重点，例如EGFR突变分为常见突变和罕见突变，常见突变中19外显子缺失突变（19Del）和21外显子L858R突变（21 L858R）人群的治疗也有所区别。在临床应用中，我们发现21 L858R突变与19 Del突变对于第一、第二代EGFR TKI，甚至第三代药物的反应有所不同，第二代的达可替尼治疗21 L858R突变展现出更好的疗效。如何细分靶向药物的有效人群，以便更好地进行针对性的治疗，是当前EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗的一个重要问题。
第二，如何优化提高EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）亦是目前不得不面对的一大难题。虽然第一、二、三代EGFR TKI药物可以将PFS延长至12个月，甚至15~18个月[1-5]，但患者对于健康的追求始终没有止境。对于医生而言，也致力于让患者尽可能活得更长。如何更好地优化当前治疗方案，如什么样的患者应该采取“A+T”方案，哪些患者又需要采取“EGFR TKI+化疗”的办法，诸如此类的问题都需要我们着手进行探索与实践。
第三，无论是第一代、第二代还是第三代药物，不论如何进行优化，最终都要走向耐药，耐药之后的策略研究或治疗选择也是摆在临床医生面前的一大难题。
总而言之，以上便是国内关于EGFR常见突变晚期NSCLC治疗中需要面对和解决的三大关键问题。
两大特征引领达可替尼一线治疗独特优势，细分人群或将带来更长生存获益
何志勇教授：达可替尼是第二代EGFR TKI，具有两大特点，一是达可替尼与EGFR突变位点的结合具有不可逆性，二是达可替尼为泛HER家族抑制剂，其靶点不仅有EGFR，而且还有HER2和HER4。上述两大特征使达可替尼显著区别于第一代和第三代EGFR TKI。
达可替尼独特的作用机制使其成为了目前唯一在中国亚组人群中带来OS获益的EGFR TKI，尤其对21 L858R突变人群，达可替尼的疗效非常显著。ARCHER 1050研究入组的中国患者比例达51.1%，在中国患者中，与吉非替尼组相比，达可替尼延长中位OS达7.6个月，疾病死亡风险降低31%（中位OS：32.5 vs 24.9个月，HR=0.687，单侧P=0.0097）；与吉非替尼组相比，达可替尼组显著延长PFS（HR=0.539，P＜0.0001），研究者评估的中位PFS，达可替尼组长达18.4个月，而吉非替尼组仅为11.1个月[6]。
虽然目前对于19Del突变和21 L858R突变是否应作为两种不同类型进行治疗还需要得到广大临床医师的认可，但就我个人而言，我认为这必然是未来EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗的趋势。相信随着时间的积累、研究数据的更加丰富，以及临床实践的验证，基于细分人群取得更好的OS和PFS获益是毫无疑问的，也不失为患者的一个正确选择。
基于药物有效性排兵布阵，优化治疗策略
何志勇教授：在EGFR TKI“三代同堂”的情况下，如何排兵布阵、优化治疗策略将是最近一两年临床争议的热点话题。面对众多的EGFR TKI药物，医生在进行抉择时，药物有效性依然是选择治疗方案的金标准。换言之，临床医生只有在药物有效性一致的情况下，才会考虑效价比或经济问题。倘若药物有效性相差太多，价格因素基本不会对治疗决策产生影响。例如第二代与第一代EGFR TKI相比，在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者时，第二代的达可替尼优于第一代吉非替尼和厄洛替尼，那么如果需要在第一代和第二代药物之间进行选择，毫无疑问医生就会选择第二代药物。
而第二代和第三代药物之间又如何进行抉择呢？在本着疗效第一的原则下，还需要综合考虑一些特殊情况，如颅脑转移的问题。尽管在ARCHER 1050研究中排除了颅脑转移的病例，但在后续的研究结果中观察到，达可替尼对于颅脑转移仍有一定的疗效[3]。所以在第二代和第三代药物之间进行抉择时，需考虑药物各自的优势人群。例如，对于合并T790M突变的患者，选择第三代奥希替尼更为合适，而对于没有T790M突变但存在21 L858R突变的人群，可能达可替尼更具治疗优势。
此外，在排兵布阵时，我们还需考虑治疗策略优化的问题。目前我们能够进行优化的手段主要有两个，一是EGFR TKI药物联合化疗，二是EGFR TKI联合抗血管生成治疗。当然，在治疗早期或中期阶段，或是寡进展阶段，EGFR TKI配合一定的化疗可使此类患者能够在更长时间中接受EGFR TKI治疗，而不是遇到耐药就立马撤换药物。我们仍然需要根据耐药后病情进展的快慢程度及转移趋势，以决定继续在EGFR TKI道路上奋战，抑或更改药物治疗，而这也是目前临床医生非常关注的一个话题。
1.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10):947-57.
2.Zhou CC, Wu YL, Chen GY, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study [J]. Lancet Oncol, 2011, 12(8):735-42.
3.Paz-Ares L, Tan EH, O'Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase Ⅱb LUX-Lung 7 trial [J]. Ann Oncol, 2017, 28(2):270-277.
4.Mok TSK, Cheng Y, Zhou XD, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations [J]. Drugs, 2021, 81(2):257-266.
5.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC [J]. N Engl J Med, 2020, 382(1):41-50.
6.Cheng Y, Mok TSK, Zhou XD, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050) [J]. Lung Cancer, 2021, 154:176-185.
审批编号：PP-XLK-CHN-0628
有效期至：2023-7-8
排版编辑：Cindy
苏公网安备 32059002004080号
