2021 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会圆满落幕。在此次盛会上，结直肠癌领域有120篇摘要发布，其中有8个口头报道，主题主要包括免疫治疗、三药联合靶向治疗、维持治疗、抗HER2治疗，以及后线治疗新方案探索等。其中抗EGFR单抗再挑战研究的进展也受到了广泛关注，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授对此为我们进行解读和点评。
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员
中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组委员（CSNET）
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
上海市抗癌协会肝胆胰肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员（CNETS）
中国医促会消化道肿瘤MDT专委会委员
中国医师协会胰腺病专委会神经内分泌肿瘤学组委员
中国医师协会外科分会MDT专委会青年委员
中国研究型医院学会（CRHA）精准医学与肿瘤MDT专委会常委
《肿瘤学年鉴》中文版胃肠肿瘤专刊编委
本文精选本届ASCO年会上2篇循环肿瘤DNA（ctDNA）检测指导转移性结直肠癌（mCRC）抗EGFR单抗再挑战的CHRONOS研究（摘要号3506）及摘要号3577的壁报，聚焦液体活检与mCRC中抗EGFR单抗再挑战、肿瘤突变负荷及生存预后等方向，启发临床探索及实践的思路。
“再挑战”治疗策略是指患者对某种药物/治疗方案发生耐药之后，经过一段时间的其他治疗，后线再引入相同的、已发生耐药的药物/治疗方案仍然有效。抗EGFR单抗的耐药主要由RAS和EGFR胞外域突变克隆驱动[1],抗EGFR单抗治疗期间出现的RAS突变和EGFR胞外域克隆会随着抗体停用而消退（图1）,导致RAS/EGFR等位基因的耐药突变丰度下降，从而恢复抗EGFR单抗治疗的敏感性。再挑战的既往研究数据显示这是一种有前景的策略，客观缓解率（ORR）约为20%；可以通过血浆中ctDNA监测耐药突变的产生及消退情况，从而为优化mCRC患者靶向治疗的治疗策略提供更好的决策支持。因此基于ctDNA液体活检驱动的再挑战能做得更好吗？
图1. RAS突变衰减模型
（Abs3506）CHRONOS研究：ctDNA分子选择指导抗EGFR单抗再挑战治疗mCRC
基于以上原理，在没有关于ctDNA干预性使用的数据的背景下，Andrea Sartore-Bianchi等设计了CHRONOS研究[1]：一项以监测ctDNA中RAS、BRAF和EGFR的突变状态为指导的抗EGFR治疗再挑战的多中心II期临床研究。据我们所知，这是第一项液体活检指导mCRC抗EGFR再挑战治疗的干预性临床试验。研究者对ctDNA野生型患者进行抗EGFR单抗再挑战治疗，结果如下。
研究纳入52例患者进行了液体活检筛查，36例（69%）患者的ctDNA为RAS/BRAF野生型。入组要求为ECOG评分0-2分；在之前任何线数的抗EGFR治疗中获得过客观缓解（CR/PR），并在其后发生疾病进展（PD）；最后的治疗方案无抗EGFR单抗且发生PD。最终4家研究中心入组共27例经ctDNA筛选为RAS、BRAF和EGFR胞外域野生型的mCRC患者，给予帕尼单抗治疗，剂量为6mg/kg，每2周静脉给药一次，直至疾病进展。结果显示，27例患者的中位无进展生存期（mPFS）为16.4周（图2），中位缓解持续时间为17周。8例患者获得客观缓解（PR+CR），ORR达30%；11例患者达到疾病稳定（SD），其中9例患者SD状态持续4个月以上；疾病控制率（DCR，即“PR+SD＞4个月”的患者比例）为63%（17/27）（图3）。在安全性方面，研究中药物最严重毒性分级为G3，均为皮肤相关毒性，发生于19%的患者中。除此之外，在这项研究中另有16例患者ctDNA检测结果为RAS/BRAF/EGFR突变，ctDNA检测从一定程度上避免了这些患者接受无效的再挑战治疗。
图2. 中位无进展生存期
图3. 客观缓解率ORR与疾病控制率DCR
研究认为ctDNA指导的再挑战与基于临床的再挑战相比有3个优势：根据肿瘤的实际分子状态选择患者，与时间间隔无关；避免了约30%的临床再挑战筛选合格而携带耐药相关突变的患者接受可能无效的治疗；提高了客观缓解率，与>2线的标准治疗相比ORR更优，使ctDNA指导的再挑战成为有效的治疗选择。
综上，液体活检指导的抗EGFR单抗再挑战使得近三分之一的患者获得进一步的客观缓解。证实了循环中肿瘤突变基因型的相关检测可以指导靶向治疗药物的选择，这在晚期mCRC患者的全程管理中具有非常重要的临床价值。
(Abs3577)液体活检指导抗EGFR单抗再挑战治疗mCRC
抗EGFR单抗再挑战是对既往接受过抗EGFR单抗治疗的RAS野生型结直肠癌（CRC）患者的一种新兴策略。目前缺乏再挑战的明确分子选择标准。同样发布在今年ASCO的3577壁报，Mariani[2]等人的研究中也探索了液体活检驱动的抗EGFR再挑战策略在转移性结直肠癌患者的临床实践。
研究使用焦磷酸测序和核苷酸测序试验分析既往接受过含抗EGFR治疗的ctDNA的RAS-BRAF突变状态及进行实时PCR和液滴数字PCR确认，共纳入了20例患者。14例患者（70%）为RAS-BRAF WT，6例患者（30%）携带KRAS突变。所有ctDNA提示RAS/BRAF WT的患者均接受了抗EGFR单抗再挑战。其中，11例患者(78.6%)接受伊立替康+西妥昔单抗治疗，3例患者（21.4%）接受帕尼单抗单药治疗。结果显示患者中位OS为7个月（95%CI 5.0-13.0），中位PFS为3个月（95%CI 2.0-6.0），ORR为27.3%，DCR为54.5% (图4)。
图4. mOS、mPFS、ORR、DCR
此两项研究与2018年发表在JAMA Oncology的CRICKET研究[3]——西妥昔单抗联合伊立替康再挑战研究中ORR 23%，DCR 54%，RAS WT 患者mPFS为4个月的结果一致。同时，今年ASCO摘要3578壁报展示Cave[4]研究最终结果显示西妥昔单抗联合Avelumab用于mCRC患者再挑战治疗的mPFS为3.6个月，mOS为11.6个月。此外，还有一项正在进行的Ⅲ期研究正在评估对 FOLFIRI 加西妥昔单抗一线治疗得到缓解的患者，在西妥昔单抗三线（3L）治疗再应用的缓解情况（FIRE-4；NCT02934529），其研究结果有待揭晓。
这些临床研究结果验证了抗EGFR再挑战策略在临床实践中是可行的，治疗前选择再挑战策略的前瞻性标准包括通过ctDNA分析RAS突变状态进行分子选择，以及既往抗EGFR治疗的缓解情况[2]。
西妥昔单抗再挑战治疗理论依据
对RAS突变型患者的血浆ctDNA研究表明，抗EGFR治疗的短期间断可能有利于肿瘤对西妥昔单抗敏感性的恢复[5]， Goldberg 等已发表的和正在进行的临床研究也提示：以西妥昔单抗为基础的治疗后肿瘤转为 RAS突变型状态的患者，当二线治疗病情出现进展后，再次检测RAS/BRAF的突变状态，如果RAS基因从突变型转为野生型，此时患者再次接受以西妥昔单抗为基础的治疗仍有效[6]。这种变化可能是肿瘤异质性和药物选择相互作用的结果。2019年曾有一项研究继发突变衰减动力学的报道，Parseghian[7]等人认为抗EGFR单抗停药后，相对于其他克隆和衰变，RAS和EGFR突变克隆缺乏生长优势；他们回顾性分析了135例接受抗EGFR治疗的RAS/BRAF野生型CRC患者在治疗期间获得RAS和/或EGFR突变的进展后ctDNA，分析显示，进展后抗EGFR耐药克隆呈指数衰减[7]。这些结果为抗EGFR单抗再挑战提供了科学依据。
临床中确实有部分患者符合这种情况，即一线接受含西妥昔单抗方案治疗后进展的RAS野生型mCRC患者可能对西妥昔单抗产生耐药性，二线采用化疗或其他治疗方案，这些患者通常停用西妥昔单抗超过3个月，三线及之后采用西妥昔单抗再挑战治疗，目前看来可取得PFS获益。在临床中我们也开启了类似的西妥昔单抗再挑战研究，未来仍会继续观察疗效。
在明确抗EGFR单抗再挑战策略可行性的前提下，下一步执行的关键就是如何准确地筛选可能获益的优势人群。CRICKET[3]、CAVE[4]以及JACCRO CC-08[8]等研究或对入组患者的无抗EGFR单抗治疗间期进行限制，或发现在无抗EGFR单抗治疗间期较长的患者中，再挑战治疗的获益更明显，因此既往临床经验认为无抗EGFR单抗治疗间期可能影响抗EGFR单抗再挑战的疗效。而随着ctDNA检测的出现，其在肠癌精准治疗中指导靶向治疗人群筛选、治疗疗效监测、治疗药物再选择及预后评估等方面的地位逐渐确立，时间因素不再是选择最合适患者接受再挑战治疗的决定性因素，由ctDNA监测肠癌治疗过程中的分子特征变化可以更精准地预测接受抗 EGFR 治疗再治疗患者的结局[9]。根据此次ASCO 两篇液体活检及ctDNA分子选择指导抗EGFR单抗再挑战的报道，以及未作详细介绍的ASCO上另一篇摘要3528——“ctDNA检测评估肿瘤负荷与治疗应答” [10]及摘要3579——“ctDNA 检测预测直肠癌患者生存预后” [11]，足见以ctDNA监测肿瘤突变状态并指导治疗是今后发展的趋势。
展望与总结
故此，通过检测患者ctDNA的RAS状态可以预测抗EGFR单抗再挑战治疗的疗效，选择合适的ctDNA为RAS野生型的患者进行再挑战治疗是合理可行的。
基因测序技术是推动精准医疗发展的基石，从肿瘤的分子诊断到用药指导，发挥着越来越重要的作用，而ctDNA监测也以其安全高效、便于实施的特点，得到越来越多临床医师及研究者的关注。这些技术的相关研究探索，为CRC患者的诊断和治疗提供了更科学、更精细化的数据支持，在提升CRC精准治疗水平方面颇具潜力。进一步研究抗 EGFR 药物应答的其他生物标志物将进一步确认再挑战等策略的最佳患者人群，从而最大程度优化治疗的连续性。期待未来有更多患者可以从再挑战治疗中得到最佳生存获益。
往期回顾
第一期：【爱肠学院 2021 ASCO 】BRAF V600E突变肠癌一线治疗未来可期—— BREAKWATER研究设计解读
第二期：【爱肠学院 2021 ASCO】肠癌后线抗EGFR单抗再挑战联合免疫疗效初现——CAVE研究之 “洞见”
第三期：【爱肠学院 2021 ASCO】CAVE研究最终结果发布：抗EGFR单抗的再挑战策略及免疫联合治疗
[1] Andrea Sartore-Bianchi, et al. Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: The CHRONOS trial. 2021 ASCO.
[2] Mariani et al. Liquid biopsy-driven anti-EGFR rechallenge in patients with metastatic colorectal cancer. 2021 ASCO
[3] Cremolini C, Rossini D, Dell’Aquila E, et al. Rechallenge for patients with KRAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer with acquired resistance to first-line cetuximab and irinotecan: a phase 2 single-arm clinical trial［J］. JAMA Oncol, 2019, 5(3): 343-350.
[4] Troiani T, Martinelli E, Ciardiello D, et al. Phase II study of avelumab in combination with cetuximab in pre-treated RAS wild-type metastatic colorectal cancer patients: CAVE (cetuximab-avelumab) Colon. Journal of Clinical Oncology 2019;37:TPS731-TPS
[5] SIRAVEGNA G, MUSSOLIN B, BUSCARINO M, et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients［J］. Nat Med, 2015, 21(7): 795-801.
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[8] Masuishi, T.; Tsuji, A.; Kotaka, M.; Nakamura, M.; Kochi, M.; Takagane, A.; Shimada, K.; Denda, T.; Segawa, Y.; Tanioka, H.; et al. Phase 2 study of irinotecan plus cetuximab rechallenge as third-line treatment in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: JACCRO CC-08. Br. J. Cancer 2020, 123, 1490–1495
[9] Sunakawa Y, Nakamura M, Ishizaki M, et al. RAS status in circulating-tumor DNA (ctDNA) and outcomes during rechallenge treatments with anti-EGFR antibodies in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2020;38:abstract 166.
[10] Erin L Symonds，et al. Use of circulating tumor DNA in colorectal cancer patients to assess tumor burden and response to therapy: An observational study. 2021 ASCO.
[11] Mia Shepherdson, et al. Circulating tumor DNA and circumferential resection margin as key prognostic indicators for survival in rectal cancer. 2021 ASCO.
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