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【第五届35under35初赛作品】绝经前HR+HER2-早期乳腺癌辅助内分泌治疗“加减法”

2021年06月01日

作者：毛思颖

医院：广东省中医院

毛思颖

住院医师

擅长：乳腺肿物、区域淋巴结穿刺活检术，乳腺纤维腺瘤、乳腺癌等乳腺良恶性肿瘤相关手术，乳腺癌化疗、靶向、内分泌治疗等综合治疗。

HR+HER2-乳腺癌是常见的乳腺癌类型，辅助内分泌治疗是其标准治疗手段之一。随着“个体化医疗”观念的发展，绝经前女性患者的内分泌治疗也面临着“加法“和”减法”。第17届St.Gallen会议已落下帷幕，本文拟从投票结果为切入点，初步探讨绝经前HR+HER2-早期乳腺癌辅助内分泌治疗。

一、绝经前辅助内分泌治疗“加法”

（一）辅助内分泌时长强化

强化内分泌治疗包括时长强化和药物强化。首先是时长强化，2017年早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）荟萃分析[1]中提示HR阳性乳腺癌女性患者接受5年他莫昔芬（TAM）治疗后，即使T1N0患者，5-20年的复发率可达14%，提示辅助内分泌治疗5年后，乳腺癌复发和死亡风险依然存在。而ATLAS和aTTom研究数据[2-3]告诉我们相比5年TAM，10年TAM治疗进一步降低了乳腺癌患者复发风险及乳腺癌相关死亡风险。综合考虑HR+乳腺癌的远期复发风险（8-9年的第二复发高峰），对于可耐受的患者，时间强化法有望改善HR+早期乳腺癌患者的生存。St.Gallen专家投票结果示，对于高复发风险的HR+乳腺癌患者，如淋巴结阳性，绝大部分专家同意至少5年以上的辅助内分泌治疗（图一）。

图一

（二）辅助内分泌药物强化

年龄是否是决策卵巢抑制治疗的特别考虑因素？

在药物强化方面，主要涉及卵巢抑制及CDK4/6抑制剂的强化治疗。随着SOFT和TEXT等研究数据的公布，对于临床评估是中高危的绝经前患者，卵巢抑制治疗（OFS）的地位日益重要。本次St.Gallen会议中讨论到，对于临床分期为Ⅱ期的ER+绝经前乳腺癌患者，已有70.59%的专家赞成接受卵巢抑制治疗（29.41%的专家选择“否”，4人弃权）。同样在此前提下的患者，如果年龄＜40岁，则上升至94.34%的专家支持接受卵巢抑制治疗（如图二）。由此是否可以推导出，年龄是决策卵巢抑制使用的独立因素呢？再来看看指南中关于卵巢抑制人群的推荐，2021年的NCCN指南[4]中辅助内分泌治疗版块讨论部分中指出AI+OFS使用指佂为较高危人群（年龄、高组织学分级、淋巴结转移），同样也把年龄因素单独列出。

图二

为什么年龄会是特别考虑的因素呢？是因为年轻本身是复发风险因素之一么？我们都知道2007St Gallen共识中把年龄＜35岁，高组织学分级，淋巴结转移，肿瘤＞2cm，广泛的脉管癌栓，HER2过表达等作为评估复发风险的参考因素，而前三者恰巧为NCCN指南中OFS+AI的推荐理由。那么同样作为危险的因素的后三者为什么不特别考虑呢？显然，出于风险预测的角度而特别考虑年龄因素的理由不太充分。

那么是否因为年龄越低，卵巢功能越旺盛，从而越需要卵巢抑制的考虑呢？但OFS可以使所有绝经前的任何年龄阶段模拟出“自然绝经状态”，只要模拟出“自然绝经状态”，含AI策略均具优效性，而不应该拘泥于是否年龄＜35或40岁。同样，回归到TEXT & SOFT联合分析的数据，SOFT研究入组标准要求化疗后未闭经，而TEXT研究并未强调，意味者SOFT的入组人群可能卵巢功能更旺盛，如若卵巢功能旺盛更有利于选择AI+OFS，那么应该推导出SOFT化疗组AI+OFS的疗效应该优于TEXT化疗组，然而联合分析却提示TEXT化疗组（HR:0.69）中AI+OFS的疗效有大于SOFT化疗组(HR:0.84)的倾向[5]。因此，把将年龄单独作为决策卵巢抑制治疗中特别考虑的理由是不充分的，而更应该看重年轻乳腺癌患者背后预后较差的根本原因，如往往类型较差、治疗效果需求更高等因素。

CDK4/6抑制剂在高危ER+/HER2-乳腺癌患者中的使用

接下来再来谈谈CDK4/6抑制剂在高危ER+/HER2-乳腺癌患者中的使用。Monarch E研究[6]入组了HR+/HER2-早期高复发风险的乳腺癌患者，包括腋窝淋巴结转移≥4枚或1-3枚腋窝阳性淋巴且至少符合以下情况之一：组织学分级3级或肿瘤直径≥5 cm或Ki-67 ≥20%。入组患者在辅助内分泌治疗基础上联合或不联合2年的阿贝西利治疗，主要研究终点为无浸润性疾病生存期（iDFS）。2020 ESMO会议公布结果显示，在中位15.5个月的生存随访中，加予阿贝西利组和对照组2年的iDFS分别为92.2%和88.7%（HR=0.747，95%CI：0.598~0.932，P=0.0096）。随后2020 SABCS会议上Monarch E研究结果更新：随访至19.1个月，阿贝西利组有更好的IDFS改善，两组2年IDFS率相差3.0%[7]。

图三

因此，对于符合Monarch E入组条件的高复发风险ER+HER2-乳腺癌患者，是否应该接受阿贝西利的治疗呢？从投票结果看来目前专家仍持有观望态度(如图三)。原因可能如下：（1）与Monarch E结果不同，Pallas、Panelope B[8-9]研究并未取得阳性结果，不同的CDK4/6抑制剂（阿贝西利、帕博西尼）在辅助阶段的研究结果不尽相同，CDK4/6抑制剂的数据未能像芳香化酶抑制剂（AIS）一样：经过MA27、FACE研究提示一类药物（阿那曲唑、来曲唑及依西美坦）均有效。Monarch E研究虽为阳性数据，但作为“孤证”，缺乏重复性数据证实，仍有待进一步验证。（2）Monarch E 的随访时长不足两年，而Penelope B数据分析中提示两组差距在观察到2-3年时逐渐拉开差距，但后续重新靠拢，最终为阴性数据。因此，Monarch E的数据仍有待时间的考验。（3）MonarchE 研究中亚裔人群比例少（20.4%）,且亚组分析提示亚裔人群无明显获益。（4）相较于服用3周停1周的给药方式，阿贝西利连续给药的模式可能对结果有一定的影响。因此，高危ER+/HER2-乳腺癌患者中加用CDK4/6抑制剂可能有潜在获益，但目前证据有矛盾，需与患者沟通潜在获益与风险。

一、绝经前辅助内分泌治疗“减法”

（一）HR低表达患者能否从内分泌治疗中获益一直存在争议

本次投票结果中经免疫组化（IHC）检测的ER+乳腺癌中，推荐辅助内分泌治疗的ER阳性表达适当的阈值是：选择“≥1%”和选择“≥10%”的专家各占一半。这个问题源自于2020年的美国临床肿瘤学会/病理医师协会（ASCO/CAP）发布的《乳腺癌ER、PR免疫组化检测指南》中指出≥1%的肿瘤细胞核着色即激素受体阳性，而非以往的≥10%[10]。这个问题的焦点主要集中于1-10%HR阳性患者的内分泌选择，目前针对这部分患者的内分泌治疗获益是有争议的。既往经典的辅助内分泌临床实验，如BIG1-98，ATTLAS，aTTom等，入组标准中ER阳性的Cutoff值定义为10%，因此得出的临床试验的结论并不能直接推导到ER1-9%阳性的乳腺癌患者中去。而关于HR低表达乳腺癌患者研究中，目前数据存在矛盾，Harvey研究回顾性分析了1982例原发性乳腺癌，其中IHC评分为3分（1-10%阳性）组接受内分泌治疗也能改善DFS和OS（P＜0.05）[11]。但也有学者持不同的意见，2017年meta入组了16606例原发乳腺癌患者，其中834例为ER低表达（1-9%），4176例为 ER阴性，余下的11596例均为 ER阳性(≥10%) 。与ER高表达（≥10%）的人群相比，ER 低表达（<10%）患者从内分泌治疗获益较少（P=0.684），与不用内分泌治疗组相比，5年的总生存率无明显差异[12]，虽然这些研究均以回顾性研究为主，缺乏高质量的循证医学数据支持，但仍提示我们低激素受体表达的乳腺癌患者的获益是不明确的。

图四

对此，ASCO/CAP指南也没有明确的指引，提出：结合内分泌药物相对较低的毒性，推荐1-10%HR阳性患者的内分泌选择，需要权衡利弊再行决定。因此，1-10%HR阳性患者可以尝试内分泌治疗，但目前获益是不明确的，需与患者做好充分知情。而对于此部分患者，内分泌强化是不太推荐的，因为此部分患者的内分泌获益尚未明确，而强化治疗会明确增大加大治疗的经济负担，且增加毒副反应的风险。