• 首都医科大学附属北京天坛医院乳腺科 主治医师
• 北京协和医学院/中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤学博士
• 中国妇幼保健协会青年工作委员会委员、北京乳腺病防治学会青年学术委员会委员、北京癌症防治学会乳腺癌专业委员会青年委员，《转化医学电子杂志》青年编委。
• 参与多项乳腺癌国际多中心临床治疗试验、国家级及省部级科研项目，第一作者发表SCI期刊论著及中文核心期刊论著二十余篇，参与翻译及参编学术专著数部。2017年CBCS乳腺肿瘤菁英辩论赛全国一等奖；2019年CSCO乳腺癌规范化诊疗全国总决赛三等奖。
居安思危：HR阳性早期乳腺癌的总体预后
乳腺癌目前已经超越肺癌成为了全球范围内发病率第一的恶性肿瘤，其中，激素受体阳性（HR+）乳腺癌大约占全部乳腺癌的70%1。随着治疗手段的不断丰富，乳腺癌总体生存率不断提升，HR+/HER2-早期乳腺癌的生存率明显高于其他亚型，但是对于中高危患者，其远期的疾病复发风险并不低于传统认为更加高危的三阴性乳腺癌2。相关研究结果显示，5年内分泌治疗后，T2N0患者5-20年的远处转移风险为19%，而N1期和N2期HR+乳腺癌10年死亡风险分别为14%和29%3。HR+乳腺癌一直被认为从化疗中获益相对较小，内分泌治疗则至关重要。对于早期乳腺癌，我们的治疗目标是走向治愈，如何精准评估HR+患者的风险，帮助高危HR+患者制定个体化内分泌治疗方案是临床亟待解决的问题。
双剑合璧：绝经前辅助内分泌的“加法”
我国的乳腺癌患者发病年龄相对年轻，大约60%的患者发病时处于绝经前状态4。JCO的一项大规模回顾性研究结果表明，在乳腺癌所有的亚型中，Luminal A型乳腺癌患者越年轻，复发风险越高5。因此，绝经前伴有高复发因素的患者需要从“时间”和“治疗”两个维度进行强化。SOFT/TEXT，ASTRRA、E-3193等大量的研究都提示卵巢功能抑制（OFS）联合内分泌治疗能够有效降低患者的复发风险，改善整体人群的无病生存期和总生存，并且基于SOFT/TEXT研究随访数据建立的STEPP复发风险模型，可以进一步帮助临床医生判断中高危复发风险6,7。目前，国内外指南一致推荐中高危HR+绝经前患者使用OFS联合内分泌治疗方案。
然而，长期的卵巢抑制治疗同时会带来一系列的副作用，比如骨不良事件的发生、血脂异常、心血管疾病、潮热等等。HOBOE-2研究比较了OFS+来曲唑+唑来膦酸比较OFS+TAM的治疗效果，结果显示OFS+来曲唑+唑来膦酸使DFS的绝对获益达到7.9%8。对于绝经前的患者，唑来膦酸的加入似乎能够改善骨不良事件，同时可以在一定程度上降低复发风险。但是，从不良反应上来看，研究组有17%的患者毒性或拒绝治疗而中止治疗，远高于对照组。辅助内分泌治疗就像一场持久战，我们在制定临床治疗方案时，仍然需要充分评估患者的获益和风险——适合的才是最好的。
道阻且长：绝经后辅助内分泌的“延长”
对于绝经后的患者来说，无论是低风险还是高风险人群，5年初始内分泌治疗似乎都只有一种选择——芳香化酶抑制剂（AI）。对具有淋巴结阳性、组织学3级等高危因素的患者，ATAC、MA17R等研究结果都表明，延长AI内分泌治疗时间能够进一步改善预后。并且，越高危的患者越能够从AI延长中获益，EBCTCG的数据显示对于1-3个阳性淋巴结患者，延长内分泌治疗可以提高3.3%的绝对获益，淋巴结转移³4个的患者绝对获益可达7.7%9。但是，中高危人群的AI延长治疗的时间颇受争议，是否“越长越好”呢？
列举绝经后内分泌治疗延长的临床研究：ATLAS、aTTOM的TAM10年，MA17、NSABP B-33的TAM5年+AI5年，以及NSABP B42、AERAS、IDEAL的AI10年，这些不同的治疗方案中仅有DFS的获益而没有OS的获益，并且大部分的获益仅是降低了第二原发乳腺癌的发生。从延长治疗的时长上进行比较，IDEAL研究结果认为延长AI治疗2.5年与5年相比并没有显著性差异9。
绝经后Luminal型乳腺癌总体预后较好，我们的治疗目标是降低其长期的复发风险，筛选出更加高危的人群给予强化治疗。决定复发风险最主要的因素是肿瘤负荷，EBCTCG荟萃分析结果提示淋巴结转移较多、肿瘤较大的患者更能够从延长治疗中获益，目前临床常用的评价方法包括IHC4、BCI、21基因检测、70基因检测、ROR、EPclin等多种工具，也可以进一步帮助我们筛选目标人群10。
新武器新方向：CDK4/6抑制剂用于内分泌治疗“强化”
内分泌治疗时间的延长同样也带了毒副作用的增加，并且越来越多的研究认为，一味的延长治疗时间并不能够解决所有的问题，高危人群早期复发的风险应该如何降低？近年来，许多研究都在探索新组合、新药物对于高危HR+患者辅助内分泌治疗的强化。来自日本的POTENT研究选择化疗药物S-1联合内分泌治疗，S-1是一种氟尿嘧啶生化修饰的组合化疗药物，口服给药14天/停药7天，重复1年。该研究纳入了1932例患者，绝经前女性口服TAM或托瑞米芬5年，绝经后女性口服AI5年。中位随访52个月，S-1+内分泌治疗组iDFS率为86.9%，对照组5年iDFS率为81.5%（P=0.0003），亚组分析中S-1治疗效果不受临床病理因素的影响11。
除了化疗强化，是否能够应用其他内分泌药物巩固治疗效果？氟维司群（FUL）是选择性ER下调剂，对于HR+晚期乳腺癌有着显著的疗效。GEICAM/2006-10研究预期比较绝经后患者5年AI比较3年FUL+5年AI的治疗效果，遗憾的是该研究公布的数据虽然有获益趋势但因为资金缺乏而提前终止（83.3% vs 86.9%，HR=0.84, 95%CI: 0.58-1.22, p=0.352）12。
由于在晚期乳腺癌领域的杰出表现，更多的研究将CDK4/6i应用于新辅助治疗和辅助治疗领域。PALLAS研究迈出了CDK4/6i由晚期走向早期的第一步，评估了哌柏西利（palbociclib）联合辅助内分泌治疗对于临床高危乳腺癌的疗效。研究纳入了II期、III期乳腺癌患者，实验组接受了2年的哌柏西利联合标准辅助内分泌治疗，随后单独内分泌治疗至5年，主要研究终点是iDFS。研究纳入了5760例患者，然而最新公布的第二次中期分析显示，哌柏西利联合内分泌治疗并未取得明确的获益（88.2 % vs 88.5%，P=0.51），并且在治疗组中，42.2%的患者提前停用了哌柏西利13。PALLAS的阴性结果可能有以下几个原因：（1）研究组中停药比例过高，影响了对药物效益的精准评价：（2）研究设计中高危人群的定义过于宽泛，纳入了部分相对惰性的肿瘤；（3）与哌柏西利本身的生物学特性相关：长时间暴露于CDK4/6抑制剂等细胞周期阻滞剂可能导致不可逆的细胞衰老，哌柏西利具有很强的抗肿瘤细胞增殖作用，然而这种作用在停药后可继发出现逆转，PALLAS研究中哌柏西利是“用3周停1周”的间歇性给药模式，给药时间长达2年，某种程度上可能会出现耐药情况。
PALLAS的折戟沉沙并未完全阻挡哌柏西利进军辅助阶段的脚步。PENELOPE-B在此前基础上进行了改进，研究纳入了HR+/HER2-新辅助治疗后non-pCR的患者，1:1接受1年的哌柏西利或安慰剂联合内分泌治疗。研究创新性的采用了CPS-EG评分方法，结合了临床前分期、HR受体状态、肿瘤分级以及新辅助化疗后分期，更加细化的筛选高危人群。1年的给药时间也明显降低了治疗中断率。虽然中位随访42.8个月后暂时没有观察到3年iDFS的统计学差异，但是回顾发现，随访2年时研究组的绝对获益率为4.3%，绝对获益的差异随着随访时间的延长而逐渐降低14。
难道CDK4/6i的辅助道路止步于此了？MonarchE研究对高危HR+乳腺癌应用了另一种CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemacicilib），入组患者要求淋巴结转移³4枚，或者1-3枚淋巴结但同时具有其他高危因素（T3肿瘤、组织学III级或者Ki67³20%）。研究组接受2年的阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗，随后单独内分泌治疗至5-10年，对照组单独接受内分泌治疗5-10年。截止19.1个月的中位随访结果显示，研究组能够有效提高iDFS率，降低28.7%的复发风险（92.3% vs 89.3%, HR 0.713 95%CI 0.583-0.871, P=0.0009）。在ITT人群（Ki67³20%）中进一步分析，研究组iDFS风险显著降低30.9%，绝对获益达到4.5%15。2021年ESMO大会上公布的MonarchE亚洲人群数据显示，阿贝西利联合内分泌治疗2年的iDFS绝对获益为3.1%，并且降低22.3%浸润性疾病进展风险（HR=0.777，95%CI：0.493～1.227），无远处复发风险（DRFS）也有显著改善（94.4% vs 91.7%，HR=0.758）16。阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，但大部分患者通过临床手段干预能够明显改善。相比于对照组，应用阿贝西利后深静脉血栓（VTE）的发生风险相对较高（1.3% vs 0.3%）。亚洲人群更易出现肝功能损害，主要表现为转氨酶升高。
MonarchE研究的阳性结果振奋人心，但是在欢欣鼓舞的同时也应该存在一些“冷思考”——目前公布的数据仅为中期分析结果，仅有25%的患者完成了2年的预期治疗，随着随访时间的延长会不会有新情况出现，一切悬而未决。CDK4/6i三驾马车中的Ribociclib也有一项正在进行的NATALEE试验，计划纳入4000例中高危HR+/HER2-早期乳腺癌，比较Ribociclib3年+内分泌治疗5年比较内分泌治疗5年17。更高治疗强度的NATALEE是能够获得怎样的结果，我们拭目以待。
结语
时至今日，HR+/HER2-乳腺癌高危人群内分泌升阶梯治疗理念已经得到了越来越多的认可。群星闪耀的临床研究为升阶之路点燃了希望，也照亮方向。强化治疗在于“和而不同”——在追求一致目标的前提下，针对不同年龄以及风险人群，采取不同强度的方案，对不同的潜在不良反应进行预防管控。拨云见日终有时，未来我们将共同携手，为乳腺癌患者铺就长远的健康之路！
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