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【第五届35under35初赛作品】早期HER-2阳性乳腺癌双靶时代，蒽环何去何从？

2021年06月01日

作者：黄明全

医院：西南医科大学附属医院

黄明全

讲师

西南医科大学附属医院，讲师，川南乳腺协作组秘书，发表SCI5篇，累计影响因子21分。

1. 背景

回顾过去具有代表性的经典临床研究，从HERA、NOAH到APHINITY、NeoSphere等，我们可以看到早期HER-2阳性乳腺癌的治疗经历了从曲妥珠单靶时代到曲帕双靶时代的跨越。在双靶时代，目前标准治疗方案主要为含蒽环的AC-THP方案与含铂类的TCbHP方案。最新的美国NCCN指南2021.V4版推荐首选含铂类的方案用于早期HER-2阳性乳腺癌的新辅助与辅助治疗，而含蒽环的方案为备选方案；2021年中国CSCO指南也推荐首选含铂类方案作为新辅助治疗，而在辅助治疗阶段含蒽环与含铂类方案地位相当。去蒽环似乎成为了双靶时代的大势所趋。

2. 去蒽环的证据

这里不得不提到两个最具代表性的新辅助治疗研究TRYPHAENA和TRAIN-2。TRYPHAENA研究入组T2及以上的HER-2阳性乳腺癌225例，研究中设置了铂类组TCbHP×6与蒽环组（FEC+THP）×3→THP×3，FEC×3→THP×3，主要研究终点是pCR率与心脏毒性，结果提示各组间tpCR率相当（51.9%、50.7%与45.3%），而且各组间的3年DFS（87-90%）、OS（93-94%）以及心脏安全性均相似。TRAIN-2研究入组Ⅱ-Ⅲ期HER-2阳性乳腺癌438例，研究中设置了（FEC+HP）×3→TCbHP×6与TCbHP×9治疗组，主要研究终点是pCR率，结果提示两组tpCR率相当（67%与68%），3年EFS（92.7-93.5%）与OS（97.7-98.2%）均无统计学差异。研究结论，双靶联合铂类方案与双靶联合蒽环在早期HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗临床疗效上无明显差异。

3.证据解析

随着抗HER-2药物的进展及乳腺癌治疗模式的改变，HER-2阳性乳腺癌患者的预后得到了大大的改善。如何选择HP双靶治疗最优化疗搭档，保证疗效同时降低副作用，是近年来研究的热点。TRYPHAENA和TRAIN-2主要探讨了双靶联合蒽环的心脏毒性以及是否能够去蒽环治疗，取得了铂类与蒽环临床等效的结果。但是目前的证据足以指导临床实践全面去蒽环吗？我觉得这个问题值得进一步深入探讨，目前的证据存在一定的局限性。

首先，TRYPHAENA和TRAIN-2研究中使用的化疗方案均包含了非临床常用方案，我们更期待看到TCbHP和AC-THP的头对头随机对照研究，这样的结果更能够进一步指导临床实践。

其次，TRYPHAENA和TRAIN-2研究远期结果随访时间较短，目前的随访数据只有3年，需要有更长时间的随访来验证其疗效。而且TRYPHAENA研究中辅助治疗阶段仅为曲妥珠单抗的单靶治疗，并没有完成足疗程的双靶治疗，这也影响了远期结果的判读。

此外，辅助治疗阶段的去蒽环证据不足。TRYPHAENA和TRAIN-2研究虽然新辅助治疗阶段取得了铂类与蒽环等效的结果，但直接将新辅助治疗研究证据运用于辅助治疗是欠合理的。前车之鉴，既往研究中曲妥珠单抗联合拉帕替尼虽然在NeoALLTO中取得成功，显著提高了pCR率，但并未在ALTTO辅助试验中显示生存获益，因而曲妥珠单抗联合拉帕替尼并未作为标准化治疗推荐。因此，去蒽环尚需辅助治疗阶段的高质量证据。从双靶辅助治疗权威的证据APHINTY研究来看，随访6年结果提示双靶辅助治疗相对于单靶组取得了生存获益。但值得注意的是，APHINTY研究在入组人群中78%为含有蒽环的辅助治疗，因此含铂类的双靶治疗的远期获益证据有待未来高质量研究证实。

另外，从新辅助到辅助强化模式的KATHERINE研究来看，在TDM-1强化治疗组，新辅助阶段含蒽环方案的比例高达77.9%。因此如果新辅助阶段去蒽环治疗，后续强化TDM-1的依据将不够充分。

值得一提的是，抗HER-2治疗药物与蒽环的心脏毒性也是我们选择方案时需关心的问题，但TRYPHAENA研究与Aphinity研究均证实含蒽环和非蒽环方案方案的心脏安全性无显著差别。因此心脏毒性也不是放弃蒽环的充分理由。

有趣的是，在最新的2021年ST.GALLEN投票中，对HER2阳性乳腺癌临床腋窝淋巴结阳性的新辅助治疗,首选方案联合蒽环支持率（61.82%）超过联合铂类（23.64%）；而腋窝淋巴结转移阴性的新辅助治疗,联合蒽环支持率（34.55%）仍然超过联合铂类（27.27%）。由此可以看出，在去蒽环的呼声越来高的当下，蒽环仍然受到国际专家们的亲睐。

总而言之，全面去蒽环为时尚早，需个体化选择去蒽环。需新辅助治疗的早期HER-2阳性乳腺癌患者，如希望快速缩小肿瘤，提高pCR率，服务于手术，可优选含铂类的TCbHP方案；而需双靶进行辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者，含蒽环的AC-THP方案的远期获益证据仍然更为充分。优化全面抗HER-2重在全程化管理，对于乳腺癌的治疗我们不仅需要关注患者的新辅助疗效，更需要关注的是患者的远期生存。