空军军医大学第一附属医院甲乳血管外科 主治医师
陕西省医师协会委员
荣立个人“三等功”
国家自然科学基金青年项目一项，第一作者发表SCI论文3篇
“全国中青年医师乳腺癌病例演讲大赛”冠军
“中国研究型医院学会甲状腺疾病规范诊治手术视频半决赛”二等奖
1. 前言
三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺少内分泌治疗及靶向治疗的靶点，早期复发风险较高，生存较差[1]。CREATE-X研究中新辅助后病理未完全缓解（non-pCR）的TNBC患者从卡培他滨中的获益提示我们对于早期高危的TNBC，在经典治疗方案上进行强化治疗有助于进一步提高患者的远期生存[2]。近年来，铂类药物、PARP抑制剂及免疫检查点抑制剂在晚期TNBC治疗中的不俗表现让众多研究者对其在新辅助领域中的作用充满了希冀[3-6]，并进行了大量研究，接下来我将对其中主要的研究进行分析总结，并对这三种药物在TNBC新辅助治疗中的应用时机提出自己的思路。
2. 求本溯源：三种药物的作用机制
2.1 铂类及PARP抑制剂
作为乳腺癌中的高风险亚型，TNBC的基因组不稳定性与其高侵袭性同样知名，BRCA1/2是完成DNA双链修复的重要基因之一[7]，除BRCA1/2突变以外，PALB2、CDK12、RAD51及CHEK2等基因的突变以及BRCA1/2启动子甲基化的异常都会引起DNA同源重组修复功能缺陷（HRD），导致基因组不稳定，表现为“基因组瘢痕”，包括LOH（基因组杂合性缺失）、TAI（端粒等位基因不平衡）以及LST（大片段迁移），对基因组不稳定性的定量分析可得出HRD score[8]，多数研究以HRD score≥42分为HRD阳性状态，约15%~25%的TNBC有BRCA1/2突变，而50%~80%的TNBC处于HRD阳性状态。
而铂类和PARP抑制剂就抓住了TNBC基因组不稳定的软肋，铂类药物可与DNA共价结合交联，引起DNA双链断裂，本质上其与蒽环药物及环磷酰胺均属于DNA损伤药物。而PARP抑制剂则是釜底抽薪，主要通过干扰PARP-1及PARP-2这两种DNA损伤修复酶，让那些处于同源重组修复缺陷状态的肿瘤细胞处境雪上加霜，引起“合成致死效应”[9]。
2.2 免疫检查点抑制剂（ICIs）
近年来，肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的重要性得到了众多研究人员的关注，而肿瘤微环境中免疫检查点的异常激活会抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的肿瘤监视功能，诱导肿瘤产生免疫耐受[10]，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点治疗可以增强肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的杀伤能力，遏制肿瘤免疫逃逸[11]。
3.扑朔迷离：铂类及PARP抑制剂在TNBC中的临床应用
3.1 用不用？铂类在TNBC新辅助治疗中的疗效价值
包括GeparSixto[12]（53.2% vs. 36.9%）、CALGB 40603[13]（54% vs. 41%）及BrighTNess[14]（58% vs. 31%）在内的大多数II期及III期的临床研究已证实，在紫杉蒽环治疗基础上加用铂类药物，可以显著提高TNBC患者的pCR。
但GeparSixto及CALGB 40603的长期随访数据却出现了不一致的情况，CALGB 40603研究结果显示联用卡铂并不能改善患者的EFS及OS，而GeparSixto的研究结果显示，TNBC患者联用卡铂DFS和DDFS显著延长，且有总生存获益的趋势。根据两项研究患者入组情况及用药方案的差异，我认为生存数据矛盾的原因可能有以下两点：①入组人群有差异：CALGB 40603研究的入组患者临床分期总体较早，cN0的患者占比42%，而GeparSixto研究中cN0的患者仅占26%，淋巴结转移人群占比较高；②化疗方案有区别：GeparSixto研究中对照组所使用的化疗药物为紫杉及蒽环药物，而CALGB 40603研究对照组使用的药物除紫杉及蒽环外，还使用了环磷酰胺，环磷酰胺同样作为细胞DNA损伤药物，可能在一定程度上中和了卡铂的治疗效应。
因此，蒽环紫杉治疗基础上联用铂类可提高pCR，并有改善高风险患者生存的可能。
3.2 给谁用？优选联合铂类药物的预测指标
如前所述，BRCA1/2基因突变与HRD 状态会导致肿瘤细胞对DNA损伤更加敏感，那么这两个指标是否可以预测患者从铂类药物治疗中的获益呢？
联合分析GeparSixto及BrighTNess研究的结果显示，BRCA1/2突变（BRCA1/2mt）的患者中，联用卡铂并未增加患者pCR率，而在BRCA1/2未突变（BRCA1/2wt）的患者中，联用卡铂可以显著提高患者的pCR（57.0% vs. 32.7%），且GeparSixto研究的生存分析结果显示，联用卡铂可以使BRCA1/2wt而不是BRCA1/2mt的患者EFS显著延长。究其原因个人认为可能是因为BRCA1/2mt的患者由于DNA修复功能缺陷，对化疗较为敏感，标准的蒽环紫杉方案已经对肿瘤进行了充分打击，无需卡铂额外强化。
而对于HRD状态是否可以预测乳腺癌患者对铂类的化疗反应，既往证据并不一致，Melinda L. Telli[15]对166名患者的研究结果显示HRD阳性的患者与阴性相比使用铂类药物可以获得更高的pCR（44% vs. 9%），但TBCRC 030研究对比顺铂与紫杉醇单药的结果显示，HRD状态并不能预测铂类药物在TNBC新辅助化疗中的有效性[16]。而III期研究GeparSixto探索性分析的结果提示HRD阳性的患者在紫杉蒽环药物的基础上联用卡铂可以显著提高患者pCR（63.5% vs. 33.9%），但HRD状态并未能预测患者接受卡铂治疗后的生存获益，基于这样的研究结果，GeparSixto的研究者并不支持HRD状态作为临床决策是否使用铂类的依据。
因此，BRCA1/2基因的突变情况以及患者HRD状态对是否联用铂类药物有一定的预测作用，且BRCA1/2wt的患者可能从铂类治疗中获益更多，HRD状态的预测价值有待更多研究进一步证实。
3.3 怎么用？
3.3.1 铂类药物替代蒽环药物的可行性
由于蒽环药物的心脏毒性问题，既往多个研究探索了化疗去蒽环的可能性[17,18]，而2021年NeoSTOP研究[19]也对TNBC新辅助治疗中使用铂类取代蒽环药物的可行性进行了探索，结果显示多西他赛联合卡铂与紫杉联合卡铂序贯蒽环及环磷酰胺相比，两组人群治疗反应及生存获益相似，对于心功能储备较差的患者而言，使用卡铂联合多西他赛的治疗方案也是可行的。
3.3.2 标准方案联合铂类对比标准方案联合PARP抑制剂
GeparOLA[20]研究入组了HRD阳性伴或不伴BRCA1/2突变的HER2阴性乳腺癌患者，对比了标准方案联用铂类与联用olaparib的治疗效果，结果显示尽管两组患者的pCR率没有显著差别，但在40岁以下的年轻患者中olaparib联合组的pCR数值上明显优于铂类联合组。
3.3.3 标准方案联合铂类及PARP抑制剂在TNBC新辅助治疗中的应用
基于铂类药物和PARP抑制剂的作用机制，两种药物联合理论上来讲可以获得更好的治疗效果，临床孵育研究I-SPY2结果显示，紫杉蒽环的标准化疗方案上联合Veliparib和卡铂显著提高了患者pCR率（51% vs. 26%）[21]，在此基础上，研究人员进一步开展了BrighTNess研究，对比了标准化疗组、标准化疗联合卡铂组以及标准化疗联合卡铂及Veliparib组的治疗效果，但结果显示，尽管联合卡铂组与联合卡铂及Veliparib组较标准化疗组pCR率均显著增高，但卡铂及Veliparib的联合并未进一步提升患者的pCR水平。
3.4 小结
基于以上的研究分析，个人认为铂类药物在TNBC新辅助治疗中的适用人群有以下几种：①肿瘤体积较大，需要降期手术或保乳的患者可以在紫杉蒽环药物基础上联用铂类，进一步提升pCR；②淋巴结转移较多，临床分期较晚的患者联用铂类可以提升患者远期生存；③BRCA1/2wt的患者；④心功能储备较差，不能耐受蒽环药物治疗者，可以使用铂类药物替代蒽环药物治疗。
而PARP抑制剂在TNBC中的研究入组患者多数为HRD阳性和/或BRCA1/2mt人群，PETREMAC[22]研究结果显示，同源重组修复基因突变和/或BRCA1甲基化阳性的TNBC接受单药PARP抑制剂肿瘤缓解率显著高于同源重组修复基因正常的肿瘤。而辅助治疗研究OlympiA[23]的研究结果提示对于术后病理未完全缓解的高风险BRCA1/2mt人群，使用olaparib强化治疗可以进一步提升患者的生存获益，结合GeparOLA的研究结果，PARP抑制剂在TNBC新辅助治疗中的适用人群应该为以下两种：①年轻患者；②HRD阳性，BRCA1/2mt患者。
而基于目前的研究结果，并不推荐同时联用铂类药物和PARP抑制剂。
4. 未来可期：ICIs在TNBC新辅助治疗中的应用
4.1 ICIs在TNBC新辅助治疗中的循证证据
目前用于早期TNBC的ICIs药物共有三种，包括Pembrolizumab、Atezolizumab以及Durvalumab，除Pembrolizumab为PD-1抗体以外，Atezolizumab及Durvalumab均为PD-L1抗体。
KEYNOTE-173[24]及I-SPY2两个小样本研究先后对Pembrolizumab在TNBC新辅助治疗中的应用进行了分析，结果显示在紫杉蒽环的基础上，无论单独联用Pembrolizumab，还是同时联用Pembrolizumab及铂类药物，都能为患者带来pCR的显著提高，在此基础上，研究者发起了KEYNOTE-522[25]研究，这项III期的临床研究入组了1174名TNBC患者，评估了紫杉联合铂类序贯蒽环药物的基础上加用Pembrolizumab对患者的治疗效果，结果显示，试验组的pCR水平明显提高（64.8% vs. 51.2%），同时前不久新鲜出炉的生存分析结果显示，试验组患者远期生存显著获益（27个月EFS：86.6% vs. 76.4%）。
NeoTRIPaPDL1[26]及IMpassion 031[27]研究所使用药物为Atezolizumab，前者对照组方案为卡铂联合白蛋白紫杉醇，结果显示Atezolizumab并未提高患者的pCR水平。IMpassion 031研究对照组应用了白蛋白紫杉醇序贯蒽环及环磷酰胺，结果显示试验组pCR显著提升（57.6% vs. 41.4%）.
而GeparNuevo[28]研究对白蛋白紫杉醇序贯蒽环及环磷酰胺的基础上联合durvalumab的作用进行了评估，值得注意的是，该研究的试验组pCR仅在数值上优于对照组，两者并无显著差异，但研究近期的生存数据显示，durvalumab的联合治疗显著提高了患者3年的DDFS（91.4% vs. 79.5%）以及OS（95.1% vs. 83.1%）。
2021年一篇荟萃上述研究的meta分析显示TNBC患者新辅助治疗联用ICIs可以显著提高患者pCR，特别是具有淋巴结阳性等风险因素的高危患者[29]。
4.2 ICIs新辅助治疗中的生物学预测指标
从药物机制上讲，TILs及PD-L1与免疫治疗的效果密切相关，同时在晚期TNBC免疫治疗相关性研究中，PD-L1可以起到药物治疗反应预测的作用，因此，大多数免疫治疗新辅助研究对上述两项指标进行了检测[30]，但结果并不一致。总体来讲，TILs和PD-L1可以预测总人群的pCR水平，但无法预测患者从ICIs治疗中的获益。其中原因可能有两点：一方面肿瘤早期患者和晚期患者体内的免疫环境状态可能不尽相同，不能完全套用晚期患者疗效的预测指标；另一方面目前PD-L1检测方法和评定标准并不统一，对其预测价值会产生一定影响。
4.3 免疫治疗配伍药物的选择
NeoTRIPaPDL1研究是上述研究中唯一未见明显获益的研究，其与其他研究差别之一是其对照组新辅助治疗方案中未联合蒽环药物，而既往研究显示蒽环药物除对肿瘤直接杀伤外，还可以激活抗原提呈细胞，促进CD8+T细胞增殖，解除肿瘤免疫抑制，如此看来，免疫治疗联合方案中似乎不应舍弃蒽环药物。
而KETNOTE-522研究结果显示，在含有铂类药物的基础上加用ICIs可以进一步提高患者的pCR及生存获益，但铂类药物在免疫治疗中的地位是不可或缺？还是如同BrighTNess研究中PARP抑制剂一般可有可无？尚需相关研究进一步证实。
4.4 小结
TNBC患者新辅助中应用免疫治疗可以显著提升患者的pCR及生存获益，同时免疫治疗具有较强的“拖尾效应”，生存获益似乎会随着随访时间的延长而逐渐扩大（KEYNOTE-522研究中试验组与对照组随访18个月的EFS率为91.3% vs. 85.3%，而随访27个月为86.6% vs. 76.4%，GeparNuevo研究最初pCR并无显著获益，而3年随访时出现生存获益）。
蒽环类药物似乎是ICIs在新辅助治疗中更合理的配伍选择，但仍需更多的研究来明确ICIs适合搭配的药物。现有的TILs及PD-L1评分并不能很好的预测患者从ICIs治疗中的获益，后面亟需统一PD-L1的检测方法及判定标准，以及更准确的分子生物标记来预测患者从ICIs治疗中的获益。
苏公网安备32059002004080号
