EGFR突变约93%是位于EGFR激酶域的18-21外显子区域，其中19号外显子缺失(19 del)突变和21号外显子21L858R (21L858R)突变是两种最经典的突变类型，占所有EGFR突变患者的85%-90[1,2]。2004年，Lynch等首次发现EGFR突变与EGFR-TKI的关系[3]，后面越来越多的证据证明这一神奇的发现。吴一龙教授团队开展的IPASS（Iressa Pan-Asia Study）研究打响了肺癌靶向治疗最响亮的一炮，奠定了EGFR-TKI—吉非替尼在EGFR突变晚期肺癌患者的一线治疗地位，从而拉开了肿瘤精准治疗尤其是肺癌靶向治疗的序幕[1]。历经10余年，三代EGFR-TKI陆续登场，呈现群雄逐鹿，三分天下之势[4]。
肿瘤学博士，川北医学院附属医院肿瘤科医师。2019年毕业于重庆医科大学，获得肿瘤学专业博士学位。期间于南开大学医学院进行基础及临床研究工作，参与国家重点基础研究发展计划及国家自然科学基金等项目的研究工作。个人研究方向为“miRNA参与肿瘤发生发展的机制研究”。目前主要从事肺癌、食管癌、乳腺癌等肿瘤的临床及科研工作。已在SCI杂志和核心期刊系列杂志发表学术论文10余篇。
示意图来自Future Oncol,2015;11(8).DOI:10.2217/fon.15.15
21L858R突变疗效劣于19del突变
随着分子生物学技术的迅猛发展，肺癌精准治疗不断深入，EGFR突变阳性NSCLC这一类疾病的神秘面纱逐渐揭开，虽然EGFR 19del和21L858R都被认为是EGFR激酶域的敏感突变，但越来越多的证据提示两者的预后存在差异，EGFR-TKI单药治疗21L858R突变的疗效相对更差。早在2006年Riely GJ[5]和Jackman DM[6]等学者研究发现，接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者，EGFR 19del中位生存期明显优于21L858R突变患者。荟萃分析发现，一代EGFR-TKI单药治疗方面，同19del突变患者相比较，21L858R突变患者的PFS较短且无明显OS获益[7]。
示意图来自J Natl Cancer Inst 2017; 109(6): djw279.DOI:10.1093/jnci/djw279
那二代EGFR-TKI的结果又是怎样呢？首先我们来看看阿法替尼的LUX-Lung 3[8]和LUX-Lung 6[9]研究，研究发现，19del患者中不仅观察到PFS的延长，还观察到OS （LUX-Lung 3[33.3 vs 21.1 months]；LUX-Lung 6 [31.4 vs 18.4 months]）的显著延长，但在总人群中(19del和21L858R)OS并没有显著差异（LUX-Lung 3[31.6 vs 28.2 months]; LUX-Lung 6[23.6 vs 23.5 months]）。进一步将LUX-Lung 3和LUX-Lung 6合并分析发现，与化疗相比，阿法替尼对19del突变患者的生存获益为11个月(31.7mo vs 20.7mo；HR:0.59；p = 0.0001)，但21L858R突变组的结果却不容乐观(OS：22.1mo vs 26.9mo；HR:1.25；p = 0.16)[2]。这一研究结果再次给我们耳目一新的感觉，但是这毕竟只是一项汇总分析，证据级别并不高。我们再来看看达可替尼ARCHER 1050研究[10,11],该研究证实，达可替尼相比吉非替尼作为一线治疗EGFR敏感突变患者显著延长PFS，且能转换为OS的获益，基于ARCHER 1050研究结果达克替尼被从“冷宫”中解救出来，获得了一线治疗的适应证。对21L858R亚组分析显示，达可替尼能显著延长患者的中位PFS（12.3mo vs 9.8mo；HR=0.63；95%CI：0.44-0.88；p=0.0068）,中位OS虽然提高了9.3个月，但无统计学差异（p=0.0805）；和19Del亚组相比较，21L858R突变患者的PFS和OS均劣于19Del（PFS：19Del vs 21L858R 16.5mo vs 12.3mo；OS：19Del vs 21L858R 34.1mo vs 32.5mo）。
同样的，第三代EGFR TKI奥希替尼的FLAURA研究，在入组的时候就根据敏感突变的类型进行分层。研究结果显示总人群的PFS是破记录的18.9个月，21L858R亚组的PFS只有14.4个月，明显劣于19Del（21.4mo），且21L858R亚组的PFS获益未能转化为OS获益[12,13]。显然FLAURA研究数据又一次证明，21L858R患者接受EGFR TKI一线单药治疗的疗效可能不好。
基于以上对一到三代EGFR-TKI相关研究结果的分析，我们可以看出，一代EGFR-TKI和二代阿法替尼，21L858R突变患者的PFS和OS均未见明显获益；二代达克替尼，虽然OS提高了9.3个月，但无统计学意义，且达可替尼在21L858R突变患者的中位PFS仅12.3个月，后线治疗的生存期超过20个月，这就提示，21L858R 突变患者的OS优势不一定来自于一线，后线治疗的贡献更大。而三代的奥希替尼，21L858R突变患者PFS获益显著，但未转化为OS的获益，综上，21L858R突变挑战大，疗效总体劣于19Del突变。
导致21L858R突变和19del突变患者疗效差异的原因
一、19del突变和21L858R突变属于不同类型的突变
19Del和21L858R突变的核苷酸的变化是不同的，19Del属于Ⅰ类突变即19外显子的4至6个氨基酸（E746至S752）缺失导致的突变，而21L858R突变属于Ⅱ类突变，其为单核苷酸的取代（L→R），这种不同核苷酸的变化，导致了二者在分子生物学特征、临床表现、病理等特征上的不同[14]。
二、19del突变和21L858R突变的EGFR激酶区活化机制不同
野生型EGFR激酶区，激酶处于活化和失活两种动态平衡的状态。19del突变和21L858R突变导致这种平衡的打破，使得激酶易处于活化状态，但不同突变位点的激酶区域活化机制和活化状态的高低其实不一样。21L858R突变发生于C螺旋结合的下半部分，当亮氨酸突变为精氨酸（L→R）后，无法形成疏水核区，αC螺旋处于活化状态，而EGFR 19del突变蛋白可以缩短上半部分与αC螺旋结合，通过αC螺旋旋转活化激酶构型。因此，EGFR 19del突变蛋白的结构最为紧张，进而使得EGFR激酶处于最高活性[14]。体外研究发现，19Del突变对EGFR-TKI的亲和力更高，因而19Del对EGFR TKI的选择性会更高。基于这个理论，可以部分解释为什么EGFR-TKI对19del的治疗效果优于21L858R。
示意图来自Cancer Sci 2016 Sep;107(9).DOI:10.1111/cas.12996
三、21L858R突变可以提高肿瘤的浸润能力
研究发现，合并胸腔积液的肺腺癌标本中，21L858R突变率较外科手术切除标本更高。Tsai[15]等对其具体机制进行深入探索，研究者向NOD/SCID小鼠的胸膜内注射H1299-EGFR-21L858R细胞或对照H1299-EGFR-WT细胞，研究结果显示与对照组H1299-EGFR-WT细胞相比，H1299-EGFR-21L858R细胞在胸膜内注射后第14天恶性胸腔积液的形成明显增加。对其机制研究发现，21L858R突变细胞可以通过活化ERK通路，诱导CXCR4表达上调，使得肿瘤细胞表现为更强的侵袭性，可能与肿瘤新生血管相关。
四、21L858R位点合并突变的比例更高
国内外研究团队开展的多项临床研究证实，EGFR 敏感突变合并共存突变消弱了 TKIs 的治疗疗效[16-18]。张力教授团队基于二代测序液体活检的队列，探讨血浆基因突变状态对EGFR-TKI疗效的影响[19]，研究发现共存突变是EGFR靶向药物疗效的不良影响因素。而有趣的是，该研究还发现，21L858R突变患者中共存突变发生率较19Del更高（69% vs 41%）。进一步多因素分析发现，EGFR突变类型并不是显著影响患者预后的因素，提示21L858R突变患者更差的预后可能是因为其共存突变发生率更高。该研究虽然仅有58例样本，但在一定程度上解释了单药TKI治疗存在合并基因突变的EGFR突变患者的疗效明显较差。
示意图来自JAMA Oncol 2018 05 01;4(5).DOI:10.1001/jamaoncol.2018.0049
综上，就像不是所有的鲜花都代表爱，虽然19Del和21L858R突变都是EGFR敏感突变，但由上我们可以发现19Del和21L858R突变不论在分子病理特征、生物学行为、临床预后等均有相应的特征。因此，在精准治疗时代，有必要对不同突变类型进行细分，优化EGFR 21L858R突变患者的治疗策略，提高患者的生存。
EGFR 21L858R的治疗策略
一、INCREASE研究：埃克替尼加倍剂量治疗21L858R获益显著[20]
埃克替尼是我国自主研发的一代EGFR-TKI，安全治疗窗大，最大耐受剂量是常规剂量的6倍。为了明确埃克替尼加量治疗EGFR 21L858R突变的晚期肺腺癌患者的疗效和安全性，探讨相关的耐药机制，张树才教授团队设计开展了前瞻性、多中心、随机、开放的II期INCREASE研究，其是首个针对21L858R患者加量治疗的临床研究。INCREASE研究结果显示，加倍剂量治疗21L858R组患者的mPFS与19Del组相似（12.9mo vs 12.5mo），显著长于常规剂量治疗21L858R组患者（12.9mo对 9.2mo）。与常规剂量治疗21L858R组患者相比，加倍剂量治疗21L858R组ORR更高（73％ vs 48％），亚组分析显示，加倍剂量埃克替尼治疗脑转移患者也有明显优势。安全性方面，尽管加倍剂量治疗组的不良反应发生率更高，但多为1/2级，而三个治疗组的3/4级不良反应发生率相似。INCREASE为21L858R的治疗带来了全新理念。当然，我们也非常期待INCREASE研究发布最终的OS数据，期待PFS的获益能转换为OS获益。
二、EGFR-TKI联合抗血管生成治疗
肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用、相互影响，肿瘤血管是肿瘤微环境的重要组成部分，抗血管生成治疗是抗肿瘤的有效途径之一。对EGFR敏感突变的NSCLC，抗血管生成药物 + EGFR-TKI其疗效能否1+1≥2？从机制层面来看，EGFR参与肿瘤血管生成，在肿瘤血管内皮细胞也能检测到EGFR，TKI能抑制肿瘤细胞生长，也能够抑制肿瘤细胞促血管蛋白的合成，从而抑制肿瘤血管生成。另一方面，抑制VEGF信号通路能抑制EGFR的自分泌信号，理论上两者联合至少具有相加作用[21]。首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的JO25567研究结果显示，厄洛替尼+贝伐珠单抗治疗使EGFR突变患者的PFS从9.7个月延长到16.0个月，延长了6.3个月，虽然该研究没有OS的获益，但开创了A+T的治疗模式[22]。在后续的几个临床研究中也证实了联合方案的疗效，取得了显著的PFS改善。NEJ026[23]、ARTEMIS(CTONG1509)[24]和RELAY[25]研究均根据不同EGFR突变类型进行了预设亚组分析。在NEJ026研究中发现，21L858R突变患者从A+T联合方案中获益更多，21L858R突变人群中，A+T方案显著优于厄洛替尼组，mPFS提高了3.7个月（17.4mo vs 13.7mo)，而在19del突变患者中两者无显著差异，2020年ASCO年会公布了OS结果，21L858R突变人群中mOS分别是50.7mo vs 38.18mo（HR：0.79；95%CI，0.46-1.36）,虽然A+T延长了患者的OS，但无统计学意义，究其原因是后线治疗的不平衡还是联合血管靶向治疗通过改变肿瘤微环境进而改变肿瘤的生物学行为？具体原因还需要进一步探索。CTONG1509研究结果也显示，21L858R患者接受A+T方案治疗的获益显著，中位PFS长达19.5个月，较厄洛替尼单药的9.7个月中位PFS延长了近10个月，HR=0.51。RELAY研究中19del患者雷莫芦单抗组和安慰剂组PFS为19.6m和12.5m（HR=0.65），21L858R患者PFS分别为19.4m和11.2m（HR=0.62）。当然，我们也期待CTONG1509研究和RELAY研究的PFS获益能最终转化为OS获益，为21L858R突变的晚期NSCLC提供更优的治疗策略。
三、EGFR-TKI联合化疗
EGFR-TKI的问世，显著改善了EGFR敏感突变患者的生存期，在此基础上联合化疗是否能锦上添花，为EGFR突变的晚期NSCLC患者建立一种新的治疗模式，是研究者一直探索的问题。临床前数据表明，根据药物和给药顺序的不同，EGFR-TKIs与细胞毒性药物联合治疗或比单药治疗更有效[26]。但早期在未明确EGFR敏感突变是EGFR-TKI获益人群之前，为探讨标准化疗联合EGFR-TKI的疗效，开展了4项III期临床研究（INTACT-1研究、INTACT-2研究、TALENT研究和TRIBUTE研究），其结果不尽如人意，患者的PFS和OS均无显著改善[26]。探索之路从未止步。FASTACT-2研究是一项比较化疗联合EGFR-TKI与化疗对非选择性NSCLC的疗效的II期临床研究[27]，研究结果显示EGFR突变亚组人群mPFS从6.9个月提高到16.8个月，mOS从20.6个月提高到31.4个月，首次在化疗和EGFR-TKI联合治疗中得到阳性结果。基础研究发现在EGFR敏感突变的细胞中培美曲塞联合EGFR-TKI有协同作用[26]。这些研究结果为JMIT研究奠定了理论基础。JMIT研究旨在探讨EGFR-TKI与培美曲塞同步治疗能否延长EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS[28]，研究发现，联合培美曲塞组将PFS延长了4.9个月(15.8mo vs 10.9mo)，并使得EGFR敏感突变NSCLC的疾病风险进展下降了32%，但亚组分析显示，19Del患者PFS延长优于21L858R（17.1mo vs 12.6mo）。NEJ009研究是首个评价EGFR-TKI一线联合培美曲塞加卡铂两药化疗对EGFR突变晚期NSCLC患者临床疗效和安全性的III期临床试验[29]。结果显示与吉非替尼组相比，吉非替尼+卡铂+培美曲塞组表现出优越的疗效，中位PFS分别为11.2个月和20.9个月，ORR分别为67%和84%，中位OS分别为38.8个月和52.2个月，联合用药组3 级及以上不良反应反应发生率较高（31.4% vs 65.1%），主要是骨髓抑制，总体耐受性较好。但值得我们注意的是，NEJ009在2011年10月确定初始研究方案，主要研究终点OS，次要研究终点PFS、客观缓解率，安全性评价和生活质量等。但是，研究者在2016年中期分析时，对研究方案进行了修改，将原来的次要研究终点PFS和PFS2修改为主要研究终点。所以，研究方案调整为三个主要研究终点：PFS、PFS2和OS。NEJ009采用的统计学方法是Hierarchical test，需要依次进行PFS、PFS2、OS的统计学检验，因此，虽然该研究的OS结果的p=0.021，但PFS2研究结果无统计学差异，故不能认为该研究的OS获益。由于统计学策略的设定，NEJ009研究原文中指出，与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合化疗显著改善了IIIB/IV期NSCLC患者的PFS，对OS的延长需进一步探讨。
21L858R恶性程度高，EGFR-TKI联合化疗也是一种探索的模式。基础研究发现，TKI和细胞毒药物作用的时间会影响肿瘤的生长情况，厄洛替尼与培美曲塞同时或培美曲塞先于厄洛替尼处理肿瘤细胞，均能促进细胞凋亡、抑制细胞增殖，然而，厄洛替尼先于培美曲塞处理细胞却产生拮抗作用，在紫杉醇联合厄洛替尼中也观察到同样现象。然而，顺铂与厄洛替尼同时使用，却产生拮抗作用，其原因可能是TKI干扰顺铂进入肿瘤细胞[26]。因此，对于EGFR-TKI联合化疗的方式和时机需要对不同药物对肿瘤细胞的生物学的机制进行深入探讨，更加优化联合治疗的方案。此外，EGFR-TKI联合化疗往往存在较高的不良事件发生率，因此我们需要探索哪些人群才是此类联合模式的优势获益人群？比如EGFR敏感突变合并多靶点伴随突变、肿瘤负荷重的人群、一般情况好的患者。
总结
21L858R突变和19Del突变患者的疗效差异，究其原因在于其生物学行为的差异，与19Del相比21L858R恶性程度相对更高，且合并突变比例高。多项临床研究证实，单药EGFR-TKI对21L858R疗效相对更差。21L858R突变患者的治疗模式在不断探索中，联合治疗的数据均来源于亚组分析的结果，这些数据虽说从循证医学的证据上证据级别不是非常高，但多项研究均证明联合治疗能明显改善此类患者的PFS，因此能为我们提供临床指导价值，当然我们也更期待针对21L858R突变的前瞻性研究。目前针对21L858R治疗方案的探索，最亮眼的数据是CTONG1509的研究，其PFS达到19.5个月，埃克替尼加量治疗的PFS 12.3个月，但加量治疗方案仅使用一种药物，意味着在疾病再次进展开启后续治疗时将有更多的底牌，也为患者的全程治疗和管理带来了更广阔的空间。21L858R恶性程度高，合并突变比例高，针对一般情况好、肿瘤负荷大的患者，是否开始治疗时候可考虑使用较强烈的治疗方案，比如联合化疗，把合并突变或非L858R突变的细胞扼杀在摇篮中。此外我们需思考，肿瘤是具有高度的异质性，21L858R合并不同突变的基因是否有差异，是否需进一步细分。当然，除了考虑到临床研究带给我们的每种药物的数据和疗效外，还需要考虑到患者的安全性、依从性、生活质量、药物的可及性、后线治疗的选择等多方面因素，为患者制定更精细化的治疗策略。
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