胸外科博士（在读）主治医师 河北省呼吸与健康学会肺癌专业委员会委员。擅长3D Mimics软件对肺磨玻璃结节及血管进行重建，根据重建结果进行精准肺段切除术。
肺癌作为最常见的恶性肿瘤之一，已成为癌症中的头号杀手，目前肺癌患者的生存情况很不乐观，5年生存率仅19%左右[1]，转移和复发是影响肺癌患者生存预后的主要原因，接受手术治疗的非转移性肺癌患者中，有30%-55%左右的患者会复发，对于这部分复发患者，如何通过优化围手术期的管理来达到改善患者预后一直是大家努力的方向[2-5]。截至目前，临床上主要进行两种围术期干预：辅助治疗与新辅助治疗。两种干预模式在降低患者转移与复发方面具有明显效果。理论上新辅助治疗可能给患者带来的获益主要有两点：1、手术前缩小肿瘤，降低难度，使一部分潜在可切除的患者变成可切除患者；2、提前清除掉可能已经存在转移但影像学未能发现的微小转移灶，从而降低肿瘤复发风险。
我们来看一下新辅助治疗的相关研究。发表在Lancet上的荟萃分析显示，新辅助化疗5年生存率（OS）绝对获益仅为5%[6]。在新辅助靶向治疗的研究中，CTONG1103证实厄洛替尼对比化疗，客观缓解率（ORR）有差异，但未达到预期[7]。至少说明术前6周EGFR-TKI的治疗可能不够。
随着以PD-1 PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在临床工作中的广泛应用，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式也发生了颠覆性的改变。免疫治疗在NSCLC的应用探索也逐渐从晚期后线向围手术期前延。理论上新辅助免疫治疗，将原发肿瘤转变为自体疫苗，从而诱导抗肿瘤免疫反应，免疫应答会在体内追踪最终导致复发或转移的微转移灶。那临床试验的结果会是怎么样呢？我们先看几个II期的免疫新辅助治疗试验结果：LCMC3的研究达到了主要研究终点，主要病理缓解（MPR）率达到21%，并且患者耐受性良好，安全性可控[8]。NEOSTAR研究中总的MPR率为24%[9]。NADIM 研究中 MPR率更是高达80%[10]。
如此漂亮的II期数据能不能在III期临床试验中得到验证。Checkmate 816是首个公布结果的III期免疫新辅助临床试验。该研究主要入组IB-IIIA期、PS评分0-1的可切除NSCLC患者，排除了EGFR/ALK突变阳性人群。358例患者术前按照1:1随机分组，分别接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）和单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括OS、MPR，以及至死亡或远处转移的时间。从主要终点来看，纳武利尤单抗联合化疗在意向治疗（ITT）人群中的pCR为24%，而单用化疗者pCR仅为2.2%，提高了十倍有余。在次要研究终点上，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者，MPR是单用化疗患者的4倍。
图1：Checkmate 816研究中，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗在意向人群中pCR（左）和MPR（右）具有显著提高
早年在乳腺癌中已证明新辅助治疗后达到pCR和最终的生存显著相关，也有报道认为肺癌新辅助治疗后出现pCR和生存具有显著相关性[11]。MPR和生存有没有显著的相关性是非常值得关注的问题，如果其相关性能够在CheckMate-816随机Ⅲ期临床研究中得到证实，将来会成为一个良好的替代指标，较高的MPR可以预示明显的获益。
从影像学评估的结果来看，纳武利尤单抗联合化疗组患者的客观缓解率（ORR）为54%，明显高于化疗组的37%。并且，在纳武利尤单抗联合化疗组，有31%的患者实现了分期降级。
图2：与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的客观缓解率和分期降级病例显著提高。
研究中63%的患者为ⅢA期，这部分患者中影像学反应非常重要，而研究发现联合组超过半数患者具有影像学反应，这个发现令人鼓舞。
在生物标志物方面，研究中很多分层因素的结果都没有显著差异，常用的标志物如：肿瘤突变负荷（TMB）或者PD-L1的表达未能显示更好的预测性。但研究中探索了循环肿瘤DNA（ctDNA）作为生物标志物。完整手术切除以后，ctDNA是微小残留病灶（MRD）的概念。研究中发现ctDNA完全清除的患者pCR率更高，ctDNA清除的患者，无论是近期的pCR还是远期结果可能都好得多，所以ctDNA在新辅助治疗前后的检测是反映疗效的良好指标，患者有无MRD与其生存可能存在不同，但是还没有在免疫治疗的随机Ⅲ期临床研究中看到这种相关性。
免疫治疗加入新辅助治疗后带来了显著获益，但是它并没有使每位患者都长期获益。如何更加精准的选择患者，以及术后是否需要辅助治疗，术后更加精准的检测复发，因此我们希望寻找能够挑出真正获益患者的生物标志物。人们对化疗副作用的顾及，是否可以免疫治疗联合非化疗药物，也是未来研究的方向。总之，免疫新辅助治疗带给了我们惊艳的数据，期待未来。
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