作为肺癌的主要病理类型（85%），非小细胞肺癌（NSCLC）一直是人们的重点研究对象，而针对EGFR的靶向治疗可谓肺癌迈入精准治疗时代的第一步。EGFR TKI应用于临床已逾十载，在一至三代TKI的助力下，患者的生存时间逐渐延长，然而并非所有的EGFR突变均可获益于现有的靶向治疗，6-12%的EGFR突变患者携带有20外显子插入突变，这一特殊构象变化导致此类患者对现有TKI均体现出较差的疗效，更不幸的是，这部分患者对传统化疗及免疫治疗的疗效同样不佳，已成为困扰临床医生和患者的一大难题。在这日新月异的肺癌诊疗发展中，这么一块“难啃的骨头”显得格格不入，亟需有效药物的问世。
近年来，越来越多针对该靶点的药物开始进入我们的视野，无论在临床前体内外试验还是在I/II期临床研究中均呈现出较好的疗效，给患者带来了新的希望。
肿瘤学博士
研究方向：肺癌的免疫治疗及转化医学研究。
成果发表于《Science Advances》, 《Cancer Immunology Research》等
共同作者发表文章12篇，累计影响因子107.75
主持国家自然科学青年基金项目，参与国家自然科学基金面上项目及北京市科技新星计划
负责课题在2016 ESMO ASIA, 2014 APLCC进行大会口头汇报，并被ASCO，WCLC，AACR等多个大会录用为壁报展出
Young Investigator Awards of 2014 IASLC Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC)
山重水复：耐药突变困扰临床
EGFR突变通常出现于酪氨酸激酶域第18-21号外显子。19外显子缺失及21外显子L858R突变构成了约78-85%的EGFR突变类型。获批的一代（厄洛替尼、吉非替尼），二代（阿法替尼、达可替尼）和三代（奥希替尼）EGFR TKI可针对上述靶点起效，并带来可观的客观缓解率。EGFR外显子20插入突变（EGFRex20ins）则有所不同，该类型突变可见于约6-12%的EGFR突变NSCLC患者中，并常见于亚裔非吸烟患者，通常其突变体氨基酸插入位置为762至774之间，可导致EGFR的结构型激活。几乎所有的EGFRex20ins在体内外研究中均可导致传统TKI的耐药，对临床医生而言，检测结果中出现“EGFRex20ins”则意味着靶向治疗束手无策。2021年WCLC报道的一项回顾性研究指出，相比常见的EGER突变的总生存期（OS）25.49个月，EGFRex20ins的OS远远落后，仅有16.23个月，治疗需求尚未得到满足。
那么位于同一个基因上的突变，为何EGFRex20ins突变体如此特殊？答案是：突变体与野生型（WT）EGFR构象相似。经典的EGFR敏感突变如L858R、19外显子缺失可使EGFR激酶失活从而呈现出ATP低亲和力，现有TKI则利用ATP亲和力差异来结合突变型EGFR，从而起到抑制作用。相比之下，EGFRex20ins变体的结构建模表明，在C螺旋的C末端插入符合读框的氨基酸会使其构象与WT EGFR的活性形式极为相似，导致TKI的选择性降低，难以鉴别敌我，并因此出现更高几率的皮肤、粘膜和胃肠道剂量限制毒性。因此，既要考虑到临床疗效，又不能进一步增加副作用，是目前的困境所在。
尽管难点重重，针对该靶点的抑制剂研究却从未停歇，科学家们与临床医生相互协作，试图打通前往EGFRex20ins这一“偏远县城”的公路。近年来，该领域捷报频传，已有多个药物斩获佳绩。
柳暗花明：新药纷纷崭露头角
Amivantamab (JNJ-6372，JNJ-61186372)
Amivantamab是一种EGFR-cMet双特异性抗体，通过静脉用药与肿瘤细胞表面EGFR、c-Met受体结合，阻断EGFR、c-Met信号通路激活，并可降解肿瘤细胞表面EGFR、c-Met受体，以及通过Fc段介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）对肿瘤细胞进行杀伤。c-Met基因扩增、过表达等所导致的通路激活被认为EGFR TKI的经典耐药机制之一，Amivantamab在抑制EGFR的同时抑制了c-Met，有望取得一箭双雕的作用效果。
图：Amivantamab在EGFR Exon20ins中的多种抗肿瘤机制模型
来源：Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209.
CHRYSALIS是一项开放标签、多中心的I期临床研究，评估了JNJ-6372治疗晚期NSCLCL患者的安全性、药代动力学和疗效。在2021年初的WCLC上，研究者公开了来自CHRYSALIS研究(NCT02609776)的EGFR ex20ins队列的最新结果。值得注意的是，该队列中共入组了81例患者，其中49%的患者为亚裔人群。结果显示，中位随访6.5个月，所有患者的整体缓解率为36%，均为部分缓解，临床获益率73%；中位缓解持续6.8个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。基于此，Amivantamab已于2020年3月获得了FDA突破性指定，10月在中国进入了突破性治疗药物的批准程序，12月向FDA提交了申请并于今年5月21日获批上市，这是FDA批准的首个针对该类突变的药物，也是第三个双特异性抗体抗体药物。然而，从研发和生产角度来讲，双抗药物成本较高，其未来普及或许会受到价格的制约。
Mobocertinib（TAK-788; AP32788）
与双特异性抗体Mobocertinib不同的是，Mobocertinib是针对EGFRex20ins单基因的口服EGFR TKI，其研究结果已在多个大会上有所展露并引起关注，美国癌症研究学会（AACR）旗下顶刊Cancer Discovery于2021年2月25日同时刊登了两篇文章，介绍Mobocertinib的药物设计、作用机理及I/II期临床研究数据解读，向我们揭开了它神秘的面纱。与Afatinib和Osimertinib一样，Mobocertinib被设计为与EGFR中的半胱氨酸797形成共价相互作用，其独特之处在于可识别并靶向αC-螺旋附近蛋白质之间的细微结构差别并产生不可逆结合，与可逆结合机制相比，这种不可逆结合机制亲和力更高，可产生更持久的EGFR激酶活性抑制和更大的总体选择性，导致效价提高。在细胞及小鼠实验中，Mobocertinib针对所有类型EGFRex20ins突变体均表现出了相比WT EGFR更好的效价和选择性，除此之外，对于常见突变（19缺失，21L858突变，T790M突变）和罕见突变（G719A，G719S，S768I，L861Q和L861R），Mobocertinib同样具有强大的抑制作用。
左图：Mobocertinib与EGFRex20ins NPG突变体的结合模型；右图：Mobocertinib可有选择性地抑制包含EGFRex20ins在内的多种突变体。来源：Cancer Discov. 2021 Feb 25;candisc.1683.2020.
根据Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT02716116)扩展队列的研究结果，Mobocertinib治疗EGFR ex20ins患者取得了显著的疗效。在136例入组患者中，49%的患者曾接受过超过2线全身方案治疗，在160 mg亚组中，患者的整体缓解率为43%，疾病控制率86%;中位缓解持续时间达到13.9个月，中位无进展生存期7.3个月，且副作用与其他EGFR- TKI相仿。基于这款新药的疗效，FDA2020年4月28日授予了Mobocertinib用于EGFRex20ins突变型非小细胞肺癌的突破性治疗指定，给这部分难治患者带来了新的曙光。
图：160mg qd治疗EGFRex20ins的肿瘤缩小百分比；
来源：Cancer Discov. 2021 Feb 25;candisc.1598.2020.
Poziotinib
最早进入大众视野的Poziotinib，因其差强人意的研究结果，已逐渐被上述两个药物弯道超车。作为一款口服的不可逆泛-HER TKI，Poziotinib的构象可克服EGFR和HER2 ex20ins诱导的药物结合口袋变化，并具有竞争优势。II期临床试验ZENITH20共纳入了554位EGFR ex20ins肺癌患者，分7个亚组评估Poziotinib治疗该类患者的有效性和安全性。截至目前，研究者分析了第3组和第5组患者的治疗效果。其中第3组分析了EGFR ex20ins患者接受Poziotinib治疗的缓解率、疾病控制率、缓解时间及安全性和耐受性，结果显示，患者的整体缓解率为27.8%，疾病控制率为86.1%，中位无进展生存期为7.2个月，15%的患者仍在接受治疗，91%的患者在接受治疗后肿瘤病灶体积缩小，缩小百分比的中位数为25.5%，很遗憾，该研究队列未能达到主要终点，至此，7个队列中已有两个队列宣告Poziotinib失败。第5组为剂量探索试验组，分析了患者接受每天两次6、8 mg给药，或每天一次10、12、16 mg给药的效果，结果提示每日两次低剂量用药的方案，患者的不良反应发生率显著降低。
尽管这些数据指出Poziotinib是EGFR和HER2外显子20突变体一种有潜力的抑制剂，然而其研究结果频频失利，同时后续的竞品在加速赶超，使该药的处境十分尴尬。
行将必至：披荆斩棘未来可期
作为非小细胞肺癌中“凶名赫赫”的“难治型”，EGFR ex20ins突变亚型对于各类EGFR抑制剂不敏感，患者接受常规方案治疗的生存期远远短于其它EGFR亚型，因此其新药研发一直广受研究者的重视。在I/II期临床研究取得成功后，文中所述药物已经将战场前移到了EGFRex20ins NSCLC的一线治疗并已开展III期临床试验，这或许意味着该部分患者即将摆脱无药可用的困境。
新药层出不穷，同时又各有所长：双特异性抗体Amivantamab同时抑制了EGFR及其潜在的耐药通路c-Met；Mobocertinib则可针对常见的敏感（19del，21L858R）及耐药（T790M，20ins）EGFR突变；Poziotinib在EGFR之外，同时可针对HER2的20ins。
然而，看似光明的大道也并非一路坦途，一代和三代TKI作为“前辈”纷纷在脑转移这一特殊人群中体现出了优越的疗效，而针对EGFRex20ins的“新秀”在面对伴脑转移的患者似乎仍无计可施：Amivantamab在入组时排除了未经治疗的活动性脑转移患者，作为一个靶向EGFR的大分子抗体，其对血脑屏障的穿透性仍有待进一步研究；Mobocertinib在脑转移的患者中ORR与PFS均不及无脑转移患者的一半；Poziotinib也同样在此类患者中缺乏可参考的数据。因此，未来针对此类患者的治疗或许需要进行更全面的考量与多学科的参与。希望上述新药的III期临床研究结果能够再接再厉，让临床医生治疗EGFRex20ins患者时有据可依。
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