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【第五届35under35初赛作品】晚期非小细胞肺癌的免疫治疗新选择

2021年05月31日

作者：林心怡

医院：山西省人民医院

林心怡

住院医师

2019年毕业于中国医学科学院肿瘤医院内科
2020年至今就职于山西省人民医院肿瘤科
山西省医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会成员

非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma, NSCLC）是发病率高、死亡率高的恶性肿瘤，针对其的临床诊治仍处在不断探索中，新药和新的治疗方案层出不穷，不断改写指南。以程序性死亡受体1(programmed death-1，PD-1)及其配体(programmed death-1 ligand，PD-L1)为靶点的免疫调节在抗肿瘤治疗中具有重要意义。从分子机制上，肿瘤细胞及肿瘤微环境可以通过上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8 + T细胞表面的PD-1结合，传导抑制性的信号，减低T细胞的增殖和细胞因子的分泌，削弱肿瘤特异性T细胞的免疫杀伤功能，以限制宿主的免疫反应。而PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的免疫抑制剂，与其竞争性结合，从而阻止PD-1和PD-L1的识别过程，以增强体内免疫细胞 T 细胞对肿瘤细胞的识别，从而达到杀灭肿瘤的作用。既往研究中，靶向PD-1／PD-L1信号通路的免疫检查点抑制剂对晚期黑色素瘤、肾细胞癌和血液恶性肿瘤等都具有非常好的疗效，一些患者还具有持续的临床反应。2011年Pembrolizumab和Nivolumab相继被批准上市，相关研究不断推进。

免疫药物在晚期NSCLC后线治疗的应用

大型多臂I期临床试验KEYNOTE-001探索了帕博利珠单抗（pembrolizumab，pembro）在一线或多线的适用剂量、和治疗的疗效及安全性情况，并探索了患者 PD-L1表达情况。研究纳入了27例PD-L1 TPS≥50%的初治NSCLC患者，ORR达到58%，24个月的OS达到61%，且安全性可控，为NSCLC免疫治疗的开启打下了基础。且初治患者亚组的OS数据提示免疫治疗可能为这部分患者带来更大获益。

随后进行了KEYNOTE-010这个II/III期多中心、随机对照、开放标签的临床研究。该研究纳入了经治的PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者，2mg/kg帕博利珠单抗组、10mg/kg帕博利珠单抗组和多西他赛组患者的OS分别是10.4个月、12.7个月和8.5个月，证实了帕博利珠单抗较单纯化疗，可以改善经治PD-L1阳性的NSCLC患者的总生存。

在CheckMate-017和CheckMate-057研究的基础上，CheckMate-078纳入EGFR/ ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，中国人群为主，头对头比较纳武利尤单抗（Nivolumab, Nivo）和多西他赛的疗效和安全性。Nivo组和化疗组的中位OS分别为11.9个月和9.5个月，前者降低死亡风险达25%（HR=0.75, 95%CI 0.61～0.93），2020年报道随访时间为37.3个月时，Nivo组3年OS率19%，高于多西他赛组的12%。此外，亚洲人群分析显示，无论患者PD-L1表达阳性与否，无论病理类型为鳞癌抑或非鳞癌，Nivo相较多西他赛都更能带来OS的获益。

免疫药物在晚期NSCLC一线治疗的应用

KEYNOTE-042旨在明确对于未经治疗的IV期驱动基因阴性NSCLC且PD-LI TPS≥1%的患者，Pembro单药对比含铂双药化疗的疗效与安全性。305例患者按1:1随机分组，中位PFS在帕博利珠单抗组与化疗组分别为10.3个月和 6.0个月，中位OS 30.0个月和14.2 个月，ORR分别为27.8% 和4.8%，均有显著性差异，且免疫治疗的不良反应发生率低于化疗组。此后FDA批准了Pembro用于治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC患者的一线治疗。后续公布的中国患者亚组（n=262）数据显示，在PD-LI TPS≥50%患者中，Pembro组较化疗组显著延长OS(中位20.0个月vs. 14.0个月，HR=0.62)，TPS为1%- 49% 的患者免疫治疗组OS(中位19.9个月vs. 10.7个月,HR- 0.69)也得到显著延长。

Keynote042纳入超过1000例PD-L1阳性（TPS≥1%）的NSCLC患者，前瞻性的按照1:1随机入组Pembro单药组或者化疗组。观察患者的基线特征，47%的患者PD-L1≥50%。全人群中Pembro组的OS均明显长于化疗组。对比实验设计类似但未能得到OS获益的CheckMate-026，Keynote042后续治疗不允许交叉研究，且在检测平台及患者基线PD-L1高表达患者构成比上存在差异。Keynote042 的OS曲线均存在交叉，再根据PD-L1的表达分层（≥50%、≥20%和≥1%）分析，≥50%表达组两组患者的OS分别为 20.0个月（95％CI 15.4-24.9）和12.2个月（95％CI 10.4-14.2），TPS评分1%～49%的患者HR 0.92，提示整体人群生存获益主要由PD-L1高表达人群带来，1-49%表达亚组可能无法从开始的PD-1治疗中获益。因此对于PD-L1表达水平并不那么高的NSCLC患者，寻求疗效更好、安全性可控的治疗方案迫在眉睫。

KeyNote-021G是NSCLC一线应用Pembro单抗联合化疗的临床探索。两组分别接受Pembro联合培美曲塞+卡铂治疗、培美+卡铂治疗，PD后继续Pembro维持，联合化疗组的ORR、PFS及OS均优于单纯化疗组，提示免疫联合化疗疗效更优。基于该项Ⅱ期临床研究结果，美国FDA加速批准了Pembro单抗联合培美曲塞+卡铂用于EGFR/ALK阴性、既往未经治疗的局晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，但是由于缺乏Ⅲ期大样本临床研究数据，该治疗方案并未被广泛采用。

此后的Ⅲ期研究KeyNote-189纳入Ⅳ期EGFR/ALK阴性的非鳞、非小细胞肺癌患者，2:1随机分为Pembrolizumab联合化疗组和单纯化疗组，4周期治疗后，Pembro或安慰剂与培美曲塞维持最多31周期，化疗组PD后允许交叉。本研究主要终点为PFS和OS，次要研究终点为ORR、DOR及PFS2。在2020年的ASCO上公布了最终数据，全组患者中位随访时间31个月，总体人群的中位PFS分别为9.0个月和4.9个月，中位OS分别为22个月和10.6个月，ORR分别为48.3%和19.9%，亚组分析提示无论患者PD-L1表达水平，均可从免疫联合化疗中获益；且基线合并肝转移或脑转移的患者同样可以从加入的免疫治疗中取得更好的OS及PFS。56例患者接受了完整的35周期治疗，ORR为85.7%，中位OS未达到。全人群中分别有72.1%和66.8%的患者出现3度及以上不良反应，提示Pembro联合化疗可以给患者带来持续的OS、PFS获益，且安全性可控。

2018年公布的IMpower150 是首个免疫治疗联合抗血管生成药物和化疗方案在一线治疗转移性非鳞NSCLC中应用的研究，2020年AACR大会上对OS结果做了补充。实验设计上做了3组随机对照，A组（ACP组）使用紫杉醇+卡铂联合阿特珠单抗（Atezolizumab, Atezo）诱导治疗4-6周期，后续Atezo单药维持治疗；B组（ABCP组）在A组基础是加用贝伐珠单抗四药联合，随后Atezo联合贝伐单抗的两药序贯维持；C组采用与之前两组同样的化疗基础方案，并使用抗血管生成药物与之联合进行维持治疗。中位随访约40个月，ABCP组与 BCP组的中位OS分别为19.5个月 vs 14.7个月（HR=0.80，95%CI：0.67-0.95，P=0.01）。是否存在肝转移是预设的分层因素，以C组中位9.1个月的生存时间做对照，最佳的方案还是在紫杉醇卡铂+贝伐的基础上再加用阿特珠单抗（ABCP组），其OS可长达13.2个月。在IMpower130和IMpower132研究中，肝转移亚组患者的Atezo治疗未获得显著的生存获益，这可能提示对于伴有肝转移这类肿瘤负荷重、侵袭性强的NSCLC患者，四药联合方案可能能带来更大的临床获益，并能将这些获益转换为生存优势。

此外还有更多国内免疫抑制剂药物的研究，如CAMEL、替雷丽珠单抗联合haul的III期研究等。各项研究不断推进，临床NSCLC患者的诊疗也将更将个体化、精准化。

2021年08月25日

王伟雄

霞浦县医院 | 肿瘤内科

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2021年06月01日

刘阳

费县人民医院 | 胸部肿瘤科

虽然免疫药物有效果，但是整体预后仍然较差，期待更好的药物和疗效。