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【第五届35under35初赛作品】21-L858R型非小细胞肺癌治疗进展

2021年05月31日

作者：曹航

医院：青岛市市立医院

曹航

在读硕士

一．21-L858R型非小细胞肺癌特点

1.1 21-L858R型非小细胞肺癌结构特点

L858R是21外显子中第858点上亮氨酸L突变为精氨酸R，突变率约为39.78%。虽然在各种亚型的NSCLC患者中都可以使EGFR激酶处于活化状态，但是由于21L858R突变后变成了精氨酸，结合域很难形成疏水核区，所以活化状态并不高。Shigematsu研究发现21-L858R突变位于EGFR的A-LOOP区，与ATP结合的紧密性不如19-Del突变的αC-helix区，导致肿瘤细胞对TKI亲和力增加。Zhu[3]等研究发现吉非替尼虽然能同时使19-Del和21-L858R 稳定转染细胞分子磷酸化受抑制，但对19-Del抑制更强；Hosaka[5]研究发现L858R型突变与c-CBL结合增多，使得EGFR降解增多。在2016年一项研究[6]中发现21-L858R型比19-Del型肿瘤细胞星形胶质细胞上调基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1）高，而低表达者预后较好。

1.2 21-L858R型非小细胞肺癌临床特点

21突变更多见于年龄更大、右肺、贴壁型、淋巴结转移少见，相比于19突变更容易出现脱靶现象、更强的侵袭性及肿瘤新生血管有关；在一些Meta分析[7]中总结到可能与21-L858R易出现突变合并现象有关，且这类突变多为罕见突变，机制往往更加复杂，例如多合并C-MET扩增等，往往共存突变是预后不良的指标，这同时导致肿瘤异质性更强；21-L858R型非小细胞肺癌在使用TKI耐药后出现T790M突变少。2014年ASCO上对7个III期临床试验[13]（（IPASS，WJTOG3405、EUTRAC、OPTIMAL、Lux-Lung3、Lux-Lung6、NEJ002）进行荟萃分析，通过间接比较得出19-Del突变其PFS的结果比21 -L858R突变的患者乐观。我国学者黄诚[14]等进行了一项荟萃分析，总共纳入 13 项临床研究。关于EFGR不同突变类型非小细胞肺癌患者一线接受 EGFR-TKI治疗的疗效对比，研究表明了19-Del的PFS比21-L858R患者疗效更好。无论从结构或是临床研究均可表明21-L858R型非小细胞肺癌预后较差，使用EGFR-TKI更易出现耐药。

二：21-L858R型非小细胞肺癌临床研究

目前对于EGFR突变的靶向治疗已经进入“三代同堂”的盛况，在精准医疗下，已经不局限于关注整体人群的生存率，而是针对特定基因位点进行头对头治疗。对21外显子突变，针对其自身突变和临床病理特征，有更加合适的治疗方案。

2.1单药选择

在使用单药治疗上，有药物使EGFR 21-L858R突变获益，ARCHER 1050研究用达克替尼和吉非替尼对比，在21-L858R突变患者中，达克替尼的OS高达32.5个月，相比吉非替尼的23.2个月提高了9.3个月，中位PFS16.5个月，对比吉非替尼提高4个月。在L858R方面，达克替尼的OS获益度最大，也是目前唯一一个在亚洲人群中OS获益的药物。INCREASE研究结果显示，埃克替尼计量加倍组PFS达12.9个月，而常规组为9.3个月，提高了3.7个月，另外在伴有脑转移的亚组分析中，21-L858R突变在加量组中PFS达14.4个月，在常规剂量组PFS仅有8.8个月，甚至高于19-Del常规剂量组PFS13.4个月，并且副作用未见明显增加。

2.2联合用药

由于21-L858R突变常合并其他位点的突变，单药治疗效果并不理想，往往需要联合用药，这符合目前肿瘤治疗的总体趋势，各类药物从不同机制联合，发挥更大的优势，NEJ009研究设计为“吉非替尼+铂类+培美曲塞对比吉非替尼单药”治疗NSCLC的一项III期临床试验，结果显示EGFR 21-L858R突变的PFS，OS相比于吉非替尼单药治疗都显著延长，但是在联合化疗也意味着毒性反应加重，这就意味着选择患者时的局性性，更多倾向于功能状态（performancestatus,PS)评分相对较好的，当然我们同时不能否定NEJ009研究对于EGFR TKI联合化疗的探讨所取得的重大意义。目前也进行了很多展开靶向药联合抗血管生成药的临床试验，最早在日本的Ⅱ期JO25567研究或者NEJ026研究等都展现了”贝伐珠单抗+厄洛替尼”在治疗EGFR突变上的重大突破，JO25567研究显示“厄洛替尼+贝伐珠单抗”模式PFS达16个月甚至长于19-Del的16.6个月；NEJ026研究中展示出，21L858R突变采用联合治疗模式PFS达17.4个月，与厄洛替尼单药相比，厄洛替尼联合贝伐珠单抗可提高EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期。19年ESMO上公布了CTONG1509研究结果，此研究对这两种最经典的EGFR突变亚型也进行了分析，21-L858R患者PFS为19.5个月，是EGFR-TKI单药治疗PFS的两倍，甚至可以媲美EGFR突变一线使用奥希替尼总人群有效率(PFS为18.9个月)。2020年ASCO公布了其OS，联合一线治疗总体人群高达50.7个月，与单药厄洛替尼治疗的OS（46.2个月）无差异，OS结果还未公布。该研究仍需要更长时间的随访，以获得总生存和生活质量数据，进一步评估此联合疗法的有效性。安全性也是重要考察方面，研究显示“厄洛替尼+贝伐珠单抗”出现>=3级以上副作用的概率并不多，多数为蛋白尿和高血压且基本耐受可控。

2.3经济性

从经济性方面来讲，一线埃克替尼费用为1729.35元/月，达克替尼为 1887元/月，政策为使用4个周期后永久赠送到疾病进展，”A+T”模式费用为4779元/月。

综上所述，目前针对EGFR 21-L858R突变NSCLC患者,“厄洛替尼+贝伐珠单抗”模式无论从疗效性，可及性或经济性来说均可作为优选方案。虽获益的PFS未能转化为OS，但可针对出现寡转移进行局部治疗，例如放疗，或者针对PS评分较好患者加化疗，应更加注意副作用，但这些方案需要更多III期临床试验证明其疗效，同时不可容忽视安全性。“减量达克替尼”同样可作为21突变患者的优选方案，它也是目前唯一OS获益的TKI，降低副作用的的同时不减疗效。“埃克替尼加量”目前II期临床研究已证实其疗效可观，未来可期。目前更多的联合方案仍在不断的探索，对于当前炙手可热的免疫治疗，仍需要进一步寻找在21突变中的优势人群，实现精准治疗。