肺癌是全球及中国发病率最高、死亡率最高的恶性肿瘤，数据显示，2015年我国肺癌的发病人数为73.3万例，死亡人数为61.02万例，社会危害巨大。[1] 非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）在全部肺癌发病中的占比高达80%~85%, 且大多数患者在确诊时已处于病程晚期，预后差。靶向治疗技术的突破发展，使肺癌的治疗进入了精准时代，显著改善了肺癌患者的生存期及生活质量。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是我国晚期NSCLC中最常见的突变，阳性率约占NSCLC的30%-40%。针对EGFR突变的患者的一线治疗，目前以呈现“三代同堂”的盛况。本文将就治疗中的药物选择、耐药后的治疗及联合策略探讨等方面进行概述。
EGFR广泛表达于哺乳动物细胞膜表面，其突变可导致酪氨酸激酶异常持续活化，造成细胞不受控地生长，从而发生癌变。19外显子缺失突变和21外显子L858R突变是 EGFR 突变最常见的突变位点，占总发生率 85%～90%，称为经典型突变；其余10%为少见突变，如 T790M、20ins、L861Q等。[2]表皮生长因子酪氨酸激酶小分子抑制剂( EGFR-TKI) 是 EGFR 突变靶向药物，能阻断 EGFR 信号通路，抑制肿瘤转移、增殖、侵袭，促进肿瘤细胞凋亡，是EGFR突变晚期NSCLC的标准一线治疗药物。[3]目前主要的EGFR-TKI药物有一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达克替尼以及三代的奥西替尼等。三代靶向药物有相似之处，更有着明显的差别。
多项随机研究证明，对EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用第一代EGFR-TKI及第二代中的阿法替尼治疗，与化疗相比均可显著改变患者的无进展生存期（progression-free-survival，PFS），提高了患者的生活质量。[4-7] 与第一代相比，第二代EGFR-TKI是泛人表皮生长因子受体家族抑制剂且具有与 EGFR 结合不可逆的特点。ARCHER 1050研究对比达可替尼和吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变、无脑转移晚期III期NSCLC患者，结果显示中位 PFS：达克替尼组为 14.7个月，高于吉非替尼组的 9.2个月。[8] LUX-Lung 7试验[9]比较了阿法替尼和吉非替尼在 EGFR 突变的晚期NSCLC患者中的疗效，阿法替尼组PFS为 11个月，吉非替尼为10.9个月（p=0.017）。虽然二代EGFR-TKI较一代提高了疗效，但其不良反应也显著增加。此外，阿法替尼对于携带发生于第18或第20号外显子上的少见突变类型的患者，也是有效的。[10]
虽然第一、二代 EGFR-TKI有较高的初始反应率，但获得性耐药仍是必经阶段，超过50％的患者会发生T790M突变，除此之除此之外，还有一些原因导致继发性耐药例如C-Met 扩增、BRAF 基因突变等。[11]以奥西替尼为代表的第三代EGFR-TKI，在一代药的靶点基础上，增加了对T790M错义突变的有效抑制。在针对全球范围的奥希替尼或铂类联合培美曲塞在 EGFR-T790M 阳性突变的肺癌患者的随机Ⅲ期开放性临床试验中，奥希替尼组患者的中位PFS及客观缓解率(Objective response rate，ORR)均显著高于铂类联合培美曲塞组，分别为（10.1个月 vs 4.4个月），（71% vs 31%）。[12] EGFR-T790M 阳性晚期 NSCLC患者 EGFR-TKI 治疗进展后，奥希替尼表现出优于培美曲塞＋铂类的临床疗效，使疾病进展风险降低约70%。一线使用奥希替尼理论上可以阻遏T790M耐药克隆的发生，从而延缓耐药。有研究表明，与第一代EGFRTKI药物相比，奥希替尼可表现出显著疗效，明显延长了PFS（18.9个月vs 10.2个月， HR=0.46）和总生存期 (Overall Survival，OS)（38.6个月 vs 31.8个月， HR=0.799）。[13] 因其脑脊液/血浆药物浓度比值较高，奥西替尼也显示出了更好的颅脑病灶控制效果。第17届中国肺癌高峰论坛专家共识，对EGFR敏感突变晚期NSCLC患者进行了进一步的细化。共识指出，需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（Exon 19Del和Exon 21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给予不同的治疗：对于Exon 19Del，优先推荐奥希替尼或阿法替尼；对于Exon 21 L858R突变，优先推荐达可替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗或埃克替尼；对于脑转移患者，优先推荐奥希替尼、埃克替尼。
联合治疗方面，目前主要包括EGFR-TKI联合抗血管生成抑制剂、化疗或靶向治疗。有学者为了评估抗血管生成抑制剂联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药用于EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的疗效，纳入五项研究进META分析[14]。其中四项研究评估了贝伐珠单抗+厄洛替尼（ARTEMIS, NEJ026, J025667, Stinchcombe et al），一项研究评估了雷莫芦单抗+厄洛替尼（RELAY），共纳入了1230例非鳞状NSCLC患者，结果显示，抗血管生成抑制剂+厄洛替尼明显改善患者PFS，而OS和ORR无显著改善。EGFR-TKI联合全身化疗也是EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的选择。有研究结果表明，厄洛替尼联合化疗治疗晚期NSCLC较单纯化疗显著延长了中位PFS（16.8个月vs6.9个月）和OS（31.4个月 vs 20.6个月）。[15]类似的临床研究也证实，吉非替尼联合培美曲塞或培美曲塞+卡铂方案化疗较吉非替尼单药组显著延长了患者的PFS。[16, 17] EGFR TKI是EGFR敏感突变的标准治疗方案，吉非替尼用于一线治疗时，约50%的患者会产生T790M突变。奥希替尼可克服该耐药突变。奥希替尼用于一线治疗时，约7%~25%的患者会产生EGFR C797S突变，而吉非替尼可克服该耐药突变。临床前研究显示，奥希替尼联合吉非替尼可能会延迟耐药突变的出现。基于此理论，有学者开展了一项临床研究，应用吉非替尼联合奥西替尼双靶向治疗EGFR敏感突变初治转移性NSCLC患者。研究显示81.5%患者完成了6周期及以上的联合治疗，客观缓解率（ORR）为88.9%，疾病控制率（DCR）为100%，最佳缓解：88.9%患者达到部分缓解，11.1%患者达到疾病稳定。[18]目前，关于EGFR-TKI的联合治疗模式仍在探讨研究中，以期能使患者获得更好的疗效，进一步延长患者生存期及改善生活质量。
总之，就当前肺癌尤其是NSCLC而言，对所有晚期NSCLC患者进行 EGFR 基因检测是最佳选择，EGFR-TKI对于伴有EGFR 基因突变的患者来说是一种高效的治疗手段。相信随着认识的不断深入，人们对于EGFR-TKI治疗NSCLC的作用机制会更加清晰，研发疗效更加显著的治疗药物，为NSCLC的治疗提供更加积极有效的治疗策略。
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