纵观非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略，可以分为三个时代，从20世纪70年代起可被称为1.0的化疗时代，公元2000年NSCLC的治疗进入了2.0的靶向时代，到现如今，已经全面进入了3.0的免疫时代。随着研究者们的不断探索，和临床试验的更迭，NSCLC患者的生存期限被不断延长，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者，在接受了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的靶向治疗后，生存期和生活质量得到极大改善，这也使这类患者在TKI耐药后的后线治疗选择时也同样期盼会有更好的疗效和更低的不良反应。
中国NSCLC患者数量庞大，EGFR突变率高，尤其在肺腺癌EGFR突变率接近60%，中国患者人群对于TKI耐药后的治疗有着巨大的需求，而目前为止，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中针对晚期NSCLC患者TKI治疗后明确进展的患者，后续治疗策略仍然以化疗为主。那么在3.0的免疫时代中，免疫治疗能否为EGFR阳性的晚期NSCLC患者带来更好的获益呢？接下来，笔者总结了几项相关性密切的重要研究。
早在2014-2017年，研究者就试图通过TATTON（奥希替尼联合度伐利尤单抗）【1】、Checkmate012（厄洛替尼联合纳武单抗）【2】、NCT02013219（厄洛替尼联合阿特珠单抗）【3】三项Ⅰb期试验探究已一线TKI联合免疫治疗能否给EGFR阳性的晚期NSCLC患者带来更好的生存获益，可惜的是，三项试验结果均不尽人意，EGFR-TKI联合免疫治疗与TKI单药相比并不能提高客观缓解率（ORR），反而会大幅度增加间质性肺疾病的毒副反应发生率。
2017年发表于JAMA Oncology的一篇Meta分析纳入了Keynote010【4】、OAK【5】、POPLAR【6】等多项研究，这也是首个探索EGFR-TKI原发性耐药晚期NSCLC患者免疫表型标签的研究。在这篇Meta分析的中共纳入了101例一线EGFR-TKI治疗的EGFR突变晚期NCSCL患者，研究结果显示，免疫检查点抑制剂（ICIs）能显著延长EGFR野生型患者的总生存期（OS），但在EGFR突变型患者中OS差异无统计学意义。该Meta分析中原发性耐药患者细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）阳性率为66.7%，而获得性耐药患者的PD-L1阳性率仅为30.2%，二者有显著的统计学差异（P=0.009）。这提示，EGFR-TKI原发性耐药人群有可能在免疫治疗中获益。
2018年发表的，一项勇敢的研究，帕博丽珠单抗一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究（NCT02879994）【7】，同样取得了阴性结果，这项Ⅱ期研究中所有EGFR突变患者均未达到客观缓解，最终以0%的ORR惨淡收场。在驱动基因阳性的患者群体中，一线TKI的治疗地位仍然不可动摇。
不难发现，ICIs治疗EGFR阳性的NSCLC疗效不佳，其原因可能与EGFR突变型患者与野生型相比，PD-L1表达低、肿瘤突变负荷（TMB）低以及CD8+TILs浸润少、抑制性免疫微环境有关【8-9】。但也有研究发现，EGFR突变NSCLC患者在使用TKI耐药后PD-L1表达水平会发生动态变化，部分患者TKI耐药后PD-L1表达会增加【10】，这就预示了某些患者在TKI耐药后二线使用免疫治疗可能获益。
一线临床研究的出师不捷并未使研究者们对本文题中患者人群免疫治疗的探索却步，后线研究接踵而来。
在2019年的世界肺癌大会中，汇报了两项免疫治疗EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC的二线Ⅱ期研究的初步数据。其中一项是特瑞普利单抗联合培美曲塞和卡铂的NCT03513666研究【11】，主要研究终点是12周的肿瘤客观缓解率，汇报结果：免疫联合化疗组表现出了良好的抗肿瘤疗效和安全性，ORR为50%，12周ORR为32.5% ，中位PFS为7.0个月。特瑞普利单抗联合培美曲塞和卡铂有望成为EGFR阳性且EGFR-TKI治疗失败后NSCLC患者的一项新的治疗选择。另一项研究是帕博丽珠单抗联合多西他赛对比多西他赛单药治疗的前瞻性试验【12】，免疫联合组的ORR达到了42.5%，中位无进展生存期（mPFS）为9.5个月，均显著优于多西他赛单药化疗组（ORR：15.8%，mPFS：3.9m），但是免疫联合组的肺炎发生率高达22.5%，而单药化疗组的肺炎发生率仅为5.3%，因此，二线应用帕博丽珠单抗联合多西他赛在提高疗效的前景上是非常可观的，但由于其不良反应的发生率高，在应用的患者人群的选择上应谨慎。
2020年，发表于Lung Cancer的一项度伐利尤单抗单药用于晚期NSCLC三线及以上治疗的全球多中心Ⅱ研究——ATLANTIC研究【13】，该研究共纳入了139个中心的444名患者，其中111人为EGFR或ALK基因阳性，这是迄今为止对EGFR或ALK基因阳性NSCLC患者进行抗PD-1/PD-L1治疗的最大前瞻性分析。该研究分为三个队列：队列1为EGFR+/ALK+，其中再根据PD-L1表达情况分为PD-L1＜25%和≥25%两个层；队列2为EGFR-/ALK-，其中再根据PD-L1表达情况分为PD-L1＜25%和≥25%两个层；队列3为EGFR-/ALK-，PD-L1≥90%。研究结果达到了主要研究终点（ORR），队列1中，EGFR+/ALK+，PD-L1≥25%患者在后续治疗中达到12.2%的ORR，队列2的ORR为16.4%，队列3的ORR为30.9%。而将队列1中PD-L1≥25%的患者分为EGFR阳性或ALK阳性进行探索性分析显示，ALK阳性亚组中位OS为6.3m，EGFR阳性组的中位OS更长，达到了16.1m。EGFR阳性患者的12个月OS率也同样高于ALK阳性患者。EGFR+/ALK+的患者，特别是PD-L1≥25%的患者组，中位OS为13.3m，12个月OS率为53.3%，24个月OS率为40.7%，高于EGFR/ALK阴性PD-L1≥25%组（mOS：10.9m，12个月OS率：47.8%，24个月OS率：24.2%），甚至与EGFR-/ALK-，PD≥90%的患者组数据相当（mOS：13.2m，12个月OS率：51.8%，24个月OS率：39.1%）。即便是EGFR+/ALK+，PD-L1＜25%的患者组，OS数据也并不低于其他表达组的整体水平（mOS：9.9m，12个月OS率：40.4%，24个月OS率：14.7%）。值得一提的是，度伐利尤单抗治疗的3级免疫介导的不良反应发生率极低，444名患者中仅有11人（2.48%）出现了3级不良反应。ATLANTIC研究得出结论，在EGFR阳性NSCLC患者的后线免疫治疗中，生存数据不输EGFR阴性患者。该研究凭借各组的优秀生存及疗效数据以及超低的不良反应发生率，否定了既往EGFR阳性患者不适合免疫治疗的结论。为EGFR阳性晚期非小细胞肺癌TKI治疗耐药后的后线免疫治疗提供了重要依据。
以往在机制方面我们认为，抗血管生成与免疫治疗的联合存在协同增效作用。2020年4月美国癌症研究协会（AACR）年度大会上公布了另一项重要研究IMpower150研究【14】的最终分析。IMpower150研究是一项探索阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂紫杉醇（ABCP）一线治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。该研究共入组了1202个患者，其中有123人存在EGFR突变，而在这123人中91人为敏感突变。研究共分为A、B、C三组，A组为阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇组（ACP组），维持阶段应用阿特珠单抗单药维持治疗；B组为阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗组（ABCP组），维持阶段应用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗维持治疗；C组为卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗组（BCP组），维持阶段应用贝伐珠单抗单药维持。经历了39.3个月的中位随访期，研究结果显示EGFR突变的NSCLC 患者接受阿特珠单抗联合化疗及贝伐单抗后生存得到显著改善，ABCP组的疗效与ACP或BCP组相比，都有显著提高，ORR高达71%，持而续中位PFS达10. 2m，中位OS达到26.1m，其中EGFR敏感突变患者的中位OS更是达到了29.4m。研究中化疗联合贝伐珠单抗的ORR为41%，mPFS为6.9m，明显低于3种治疗联合。但多药联合也使患者的严重不良反应发生率明显提高，A、B、C三组的严重不良反应发生率分别为39%、44%、34%。IMpower150研究是首个也是目前唯一一个证实免疫治疗联合抗血管生成药物和化疗方案在一线治疗转移性非鳞NSCLC中，PFS及OS均得到显著获益的临床Ⅲ期研究。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇卡铂方案一线治疗转移性非鳞NSCLC，无论患者PD-L1的表达状态如何，OS均有不同程度的改善。对于EGFR TKI治疗失败的EGFR敏感突变NSCLC患者，ABCP方案亦能带来持续的OS获益。但多药联合的毒副反应明显增加，在使用患者人群的选择上还应保持谨慎。
此外，还有两项重要的Ⅲ期研究正在火热进行中，分别是Keynote 789和IMpower151。Keynote 789是一项在TKI耐药的EGFR突变型转移性非鳞非小细胞肺癌受试者中进行的关于培美曲塞联合铂类化疗联合帕博利珠单抗对比单纯化疗的随机双盲Ⅲ期研究，目前正在入组阶段。而IMpower151是在中国人群中开展的，一项贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞，联合或不联合阿特珠单抗在未接受化疗的Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌患者中的随机双盲Ⅲ期研究，目前同样正在入组中。我们也将共同期待这两项大样本的Ⅲ期临床研究的最终结果。
至此，目前已经上市的PD-1/PD-L1单克隆抗体中，超过半数的药物已在EGFR阳性的晚期NSCLC中亮相，经过研究者们的不断尝试，EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗仍然为靶向治疗，在靶向治疗耐药后的后线治疗中，免疫+化疗或免疫+化疗+抗血管生成治疗也许会为患者带来更高的有效率和更长的生存时间，其中PD-L1≥25%有望会成为一项重要的选择截点。但多药联合时不良反应的监测尤为重要，在患者人群的选择上也应慎重。
相信随着各项研究的深入和细化，今后免疫治疗的脚步将会辐射到NSCLC患者的各个“亚组”当中。相信免疫治疗将为EGFR阳性TKI耐药的晚期NSCLC患者的后线治疗提供更多的在治疗证据和更开阔的视角！
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