外科学博士
中山大学肿瘤防治中心胸外科主治医师
主要研究兴趣为胸外科恶性肿瘤的微创手术及肺癌个体化手术治疗
第六届菁英赛 胸外科青年医师手术技术大赛 南中国区腔镜肺段组冠军，全国赛季军
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专委会成员
国际微创胸心外科协会（ISMICS）成员
亚洲单孔胸腔镜手术协会（Asian Association for Single Port Thoracic Surgery）成员
以第一作者在J Thorac Cardiovasc Surg, Oncologist, J Thorac Oncol, Eur J Cardiothorac Surg, Lung Cancer, Interact Cardiovasc Thorac Surg, J Thorac Dis 等杂志上发表研究论文
为EJCTS, JTD, ASO等杂志审稿人
参与编写胸外科著名教科书Shield’s General Thoracic Surgery(8th Edition)及Atlas of Uniportal Video Assisted Thoracic Surgery部分章节
局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）向来是兵家必争之地，约1/3的初诊NSCLC患者为III期，其中约过半者存在肿瘤同侧纵隔淋巴结阳性（N2+）状态。可以说III期肺癌是肺癌所有分期中最具异质性的一个亚群，尽管有着肿瘤内科、胸外科以及放疗科多治疗手段的组合参与，其5年总生存（OS）率仍长期徘徊于19%至36%左右[1, 2]，其最优治疗路径在各国家/组织临床指引中也相异甚广[3]。其中，外科手术在III期肺癌治疗中的地位依旧存在一定争议。
极具里程碑意义的PACIFIC研究改变了不可切除（unresectable/inoperable）III期NSCLC的治疗现状[4]，2020年ESMO年会更新的数据提示在根治性放化疗后使用Durvalumab巩固治疗一年组4年OS率为49.6%，远超安慰剂组的36.3%[5]。但有趣的是，在PACIFIC研究中观察到85%的疾病进展出现于肺以及胸腔内淋巴结，是否更为激进的外科根治性切除在其中能够发挥到作用有待进一步探索。
相反地，对于潜在可切除（resectable）的III期NSCLC，历史研究似乎并未体现出在新辅助化疗的基础上增加放疗的明确优势[6, 7]。在NCCN协作单位中，为III期NSCLC选择新辅助化疗与新辅助放化疗治疗模式的单位约呈50:50的比例。随着近年来免疫治疗的兴起，免疫治疗作为新辅助治疗的手段之一也被越来越多的临床试验所纳入。近期笔者也注意到在Preprint（预印本网站）上披露了一项新辅助化疗序贯免疫用于治疗III期（N2+）NSCLC研究（SAKK16/14）的初步结果[8]，值得仔细分析。
提到上文所述的SAKK16/14研究，就不得不回顾一下来自瑞士癌症研究协作组（SAKK）针对III期N2阳性NSCLC的系列研究。在一项II期SAKK16/96研究中[9]，新辅助顺铂联合多西他赛化疗方案治疗可带来约15%的病理学完全缓解率（pCR），而在后续的III期随机对照临床研究（SAKK16/00）中[6]，新辅助化疗基础上增加放疗并未取得总生存上的阳性结果。该研究组于2020年《Journal Thoracic Oncology》杂志上也汇总了三项针对III期（N2）SAKK研究的长期随访结果，显示新辅助治疗后的IIIA期NSCLC患者5年及10年生存率达到38%及28%[10]。
正是在此基础上，SAKK16/14探索在新辅助化疗基础上联合免疫检查点抑制剂治疗IIIA（N2+）NSCLC的疗效[8]，值得一提的是该研究采取的是类似PACIFIC研究模式的序贯化治疗策略。入组患者在接受三周期TP方案新辅助化疗后序贯两周期的durvalumab（750mg，q2w）治疗，手术在PD-L1单抗治疗后的2-4周进行，术后辅助一年的durvalumab治疗。在入组的68例患者中，有55例患者接受了手术切除，51例（92.7%）达到R0切除。其中34例（61.8%）达到主要病理学缓解（MPR），10例（18.2%）患者达到pCR。一年的无事件生存率（Event-free survival，EFS）达到73.4%（95% CI：62.7-81.5），达到统计学预设的65%一年EFS率水平。另外，该研究设置了三个节点的PET-CT评估，分别设置于基线、新辅助化疗完成后、以及新辅助免疫治疗完成后三个时间点，研究者发现序贯的durvalumab可将新辅助化疗后的客观缓解率（ORR）从43.3%进一步提升至58.1%。此外，有26例（47.3%）患者在术后达到了淋巴结完全降期（ypN0）。
SAKK16/14研究是目前为止最大样本量的探索PD-L1抑制剂在NSCLC中新辅助运用的临床研究。若限定于新辅助免疫治疗III期NSCLC时，目前只有为数不多的几项II期研究数据（表1）。另外一项为人熟知的研究即为来自于西班牙的NADIM研究[11]，该研究于2020年发表于《Lancet Oncology》杂志，在41例完成三周期新辅助nivolumab联合化疗的IIIA期患者中，MPR及pCR达到了惊人的83%及63%。而笔者所在单位所进行的一项II期临床试验结果也提示新辅助特瑞普利单抗联合化疗在III期NSCLC中具有较好的应用前景[12]。
需要注意的是如果以第八版肺癌分期对SAKK16/14及NADIM入组患者进行重新分期的话，将有不少患者被重新分期至IIIB期。无疑这样会对III期肺癌初诊治疗的排兵布阵带来巨大冲击，是否可以更为积极地纳入非IIIA期的其他III期肺癌患者接受新辅助免疫治疗值得进一步探索。
在2021年AACR上公布的第一项新辅助免疫治疗的三期随机对照临床试验CheckMate 816研究亚组分析中[13]，我们也可以欣喜地看到III期肺癌同样可以从新辅助Nivolumab联合化疗新辅助方案中获益，期待进一步数据分析让N2亚组的具体数据得到公布。从既往针对III期N2阳性NSCLC的新辅助研究中我们知道，纵隔淋巴结完全降期的患者从新辅助治疗中获益最大[9]，那么在缺乏有效预测新辅助免疫治疗疗效的现况下，如何对患者进行新辅助治疗后的纵隔二次评定将是个有探索价值的挑战。
综上，对于III期NSCLC的新辅助治疗策略，免疫治疗的介入时机是在化疗基础上序贯锦上添花抑或是同步更胜一筹，且留待时间给予答案。但无论如何，N2阳性III期NSCLC的综合治疗有望在近年中获得长足进展。外科医生需要以更加积极的态度参与到局部晚期肺癌的多学科诊治过程。
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2 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020; 70: 7–30.
3 Putora PM, Leskow P, McDonald F, Batchelor T, Evison M. International guidelines on stage III N2 nonsmall cell lung cancer: surgery or radiotherapy? ERJ Open Res 2020;6:00159-2019.
4 Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379:2342-50.
5 Faivre-Finn C, et al. Abstract LBA49. Presented at: European Society for Medical Oncology Virtual Congress 2020; Sept. 19-21, 2020.
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8 Rothschild SI, Zippelius A, Eboulet EI, et al. SAKK 16/14: Durvalumab in addition to neoadjuvant chemotherapy in patients with stage IIIA(N2) non-small cell lung-cancer – A multicentre single-arm phase II trial. Doi: 10.2139/ssrn.3759708.
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10 Früh M, Betticher DC, Stupp R, et al. Multimodal Treatment in Operable Stage III NSCLC: A Pooled Analysis on Long-Term Results of Three SAKK trials (SAKK 16/96, 16/00, and 16/01). J Thorac Oncol 2019;14:115-23.
11 Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21:1413-22.
12 Zhao ZR, et al. Abstract 8541. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting Virtual Congress 2021; June 4-8, 2021.
13 Forde PM, et al. Abstract CT003. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting Virtual Congress 2021; April 10-15, 2021.
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