肺癌(lung cancer)是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。肺癌中，15%~20%的病理类型为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)[2-4]，其生物学行为与其他病理类型肺癌有明显不同[5]。既往资料表明[6-8]，SCLC中2%~23%的病理类型是小细胞肺癌与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)成分相混合，称为复合型小细胞肺癌(complex small cell lung cancer, C-SCLC)。其中的NSCLC成分可以是鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)、腺癌(adenocarcinoma)、大细胞神经内分泌肿瘤(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)，甚至是梭形细胞癌、巨细胞癌等，混合的成分可以是一种或多种，目前以混合鳞癌最为常见[9-11]。而不混合有非小细胞成分的SCLC称为单纯型小细胞肺癌(pure small cell lung cancer, P-SCLC)。目前大部分研究都集中于P-SCLC[12-13]或将两种亚型当作一个整体进行研究，针对C-SCLC的研究十分有限。随着对肺癌的认识不断加深，对于肺癌的分类也逐渐意识到“非黑即白”的NSCLC和SCLC认知模式不能够满足我们对于SCLC的认知和治疗，因此本文将着重对C-SCLC的基础研究和临床治疗进展进行总结和归纳。
中国人民解放军总医院/解放军医学院 肿瘤学博士研究生
以肺癌、乳腺癌的围手术期和晚期解救性治疗为研究方向
已发表论文15篇，其中SCI收录论文3篇，中文12篇
部分成果被CSCO年会、ASCO年会收录
获北京市“挑战杯”首都大学生科技作品竞赛三等奖1项
任中国研究型医院学会肿瘤专业委员会
北京乳腺病防治学会内科专业委员会青年委员
科普作家，所撰写的医学科普文章多次单篇阅读量超1万
1.C-SCLC起源
关于C-SCLC的起源尚未明确知晓，目前仍存争议，可能是源于神经嵴细胞[14](neural crest cell)，这一种胚胎发育过程中出现的早期原肠胚阶段的过渡性多能干细胞(transitional pluripotent stem cells)，经诱导和刺激后会发生迁移并分化进入多种细胞谱系之中。或起源于支气管黏膜上皮内多能干细胞、神经内分泌细胞(kulchitsky cells)，还有可能是Ⅱ肺泡上皮细胞[15]。目前关于C-SCLC发病机制还没有明确结论，有以下几种可能：①肿瘤干细胞(tumor stem cell)在增殖和分裂过程中由于某些未知因素影响沿不同发展方向生长，进而不断分化所形成的单一实体肿瘤[16-18]；②由原发于肺内的两种或多种不同组织类型肿瘤生长融合而成，即是一种碰撞癌(collision carcinoma)[19-21]；③不同病理亚型之间的肿瘤细胞可能存在相互转换机制[22]影响，如应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)药物治疗耐药后，有小部分表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EFGR)驱动基因阳性患者出现非小细胞肺癌向小细胞肺癌转换。目前发现C-SCLC与鳞癌有更为紧密的组织联系和起源关系，鳞癌和SCLC发病均与吸烟密切相关[23]，且两者均来源于鳞状上皮基底细胞层，发生部位一致，有一定相关性[24-25]，这也进一步解释了C-SCLC中混合成分以鳞癌最为多见的原因。因此，也有学者认为SCLC成分是在鳞状细胞癌早期染色体变化中产生和发展的[26]。
2.研究进展
2.1临床生物学特性
过去几十年对SCLC研究未能取得重大突破，对于C-SCLC研究也是近几年才逐渐兴起。SCLC分化较差，生长迅速且较早出现转移。尽管对放化疗敏感，但复发耐药会不可避免，且疾病进展后尚缺少有效治疗和控制手段，是一种预后相对较差的肺神经内分泌肿瘤(neuroendocrine carcinoma)[27]。既往资料表明[28-29]，C-SCLC生物学特性与SCLC生物学特性相似，很少或几乎不表现NSCLC成分的生物学特性。研究[30-31]发现，C-SCLC中腺癌成分与小细胞癌细胞具有基因同源性，提示其可能不同于单纯NSCLC中鳞癌或腺癌的组织类型，而具有更多SCLC生物学特性。通过免疫组化与DNA微阵列杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)分析发现[32]，C-SCLC中不同成分癌细胞具有较为相似的免疫表型和基因表型。它们都具有NSCLC中不常见的表现，还有突触素(Syn)和分化抗原簇56(CD56)阳性表达以及22q13染色体缺失，进一步推测NSCLC成分是由SCLC成分转变而来。既往1例C-SCLC合并EGFR(21外显子 L858R)突变报道[33]中分析发现，在两种混合成分中均有EGFR的突变提示两种成分可以共存，且向SCLC转化是一种对EGFT-TKI耐药的独立机制和表现[34]。
2.2基础研究
在一项探究C-SCLC和NSCLC中组蛋白乙酰化水平在启动子Notch1区域表达水平的研究中[35]，采用染色质免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation, ChIP)方法，对启动子Notch1区域乙酰化组蛋白H3表达水平进行测量，发现在启动子Notch1区域不表达的肺癌细胞中，乙酰化组蛋白H3表达水平较低。在小细胞肺癌中出现上皮样细胞腺体排列现象时会发生启动子Notch1表达，同时神经内分泌标记(meuroendocrine markers)表达水平将有所降低。此外，小细胞肺癌细胞启动子Notch1区域乙酰化组蛋白会抑制Notch1蛋白表达，而Notch1蛋白表达恢复可能同时导致SCLC组织内上皮样区域的出现，提示C-SCLC潜在形成机制。有学者首次[13]对3例C-SCLC患者应用高通量测序技术(NGS)发现了81个突变，所有突变均能在人类基因突变致病注释数据库(exome aggregation consortium database，ExAC)中找到，其中62个(76.5%)为非同义突变(missense mutations)，有11个突变(13.5%)在肿瘤中体细胞突变目录(catalogue of somatic mutations in cancer，COSMIC)数据库中找到与之相对应的信息，8个突变(10%)通过FATHMM(functional analysis through hidden markov models)方法，预测了蛋白质错义突变的致病效应[36]。
3.临床诊断和分期分型
3.1临床诊断
C-SCLC临床特点与P-SCLC相似[34-35]，常见于中老年伴有长期吸烟史的男性，多与长期暴露于烟草环境相关，且超过80％患者吸烟指数≥400 [35]，这与SCLC主要致病因素基本一致[37]。对150例C-SCLC患者统计发现[38-39]，男性约占发病总人数的70%，中位发病年龄60岁，中央型肺癌约占80%，处于广泛期(extensive stage，ED)约占80%。目前，临床上用于获取病理标本确诊C-SCLC的途径主要是转移性淋巴结穿刺活检术、经皮CT引导下肺穿刺活检术(percutaneous CT-guided lung biopsy)、经纤维支气管镜肺活检术(TBLB)、超声内镜引导下的经支气管针吸活检术(EBUS-TBNA)、手术病理等。由于支气管镜及穿刺针所取材标本的限制和本身该疾病发生率不高，导致C-SCLC诊断率较低，且明显低于手术和尸检结果的诊断率[40-42]，易出现误诊。
目前认为C-SCLC发现和检出率受活检标本大小、数目和完整性以及病理条件技术影响[43]。有研究[44]对287例SCLC患者进行了外科手术后病理分析发现，78例(27.2%)患者为C-SCLC，其中NSCLC成分大细胞神经内分泌癌最为常见(n=42)，其次是鳞癌(n=18)、腺癌(n=10)和复合两种成分的腺鳞癌(n=8)，这与既往以混合鳞癌最为多见的结果并不一致[9-11]。对170例SCLC回顾性研究发现[13]，有10例为C-SCLC，发生率约为5.9%，其混合成分中最多为鳞癌(5例)，大细胞癌和腺癌分别是3例和2例，没有发现混合三种及以上成分，印证了C-SCLC发生率并不高。有文献[45]报道，在SCLC的术后病理诊断中，C-SCLC为12%~28%，而细胞学或组织活检标本中仅为8.6%。对30例术后病理诊断确诊为C-SCLC患者回顾发现[38]，术前有14例(46.7%)未获得正确的病理诊断，包括5例CT引导下穿刺病理和9例纤支镜活检病理。由此可见，标本采集数量和完整性对于发病率不高的C-SCLC诊断十分重要。病理免疫组化(ICH)方面，用于小细胞肺癌的标记物主要有CD56、Syn、嗜铬粒蛋白A (CgA)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、细胞角蛋白(CK)和Ki-67等，其中CD56、Syn、CgA是神经内分泌肿瘤的标记物。神经内分泌肿瘤病理诊断要求在具有神经内分泌形态特征基础上，至少有一种神经内分泌标记物明确表达阳性，且标记阳性细胞数应不少于10%的肿瘤细胞量[46]。
3.2分期与分型
1960年世界卫生组织(WHO)第1版肿瘤分型将肺癌分为SCLC和NSCLC两大类，这是人类肺癌组织学分类的里程碑。随着对SCLC认识不断深入，1981年首次提出C-SCLC是SCLC的亚型。1999年对肺和胸膜肿瘤分类正式将SCLC分为P-SCLC和C-SCLC两类[44-45]。2015版WHO病理分类C-SCLC划归为神经内分泌肿瘤中小细胞肺癌组内，ICD代码为8045/3[43,46]。疾病分期方面，由于其特殊病理类型和为了提供更为详细诊断描述，建议不仅使用小细胞肺癌所沿用至今的美国退伍军人肺癌协会(VALSG)二期分期法[47]：即局限期(limited stage, LD)和广泛期(ED)，这主要是基于放疗在SCLC中重要地位而确立的。此外，还可采用国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC) 第8版TNM分期标准进行诊断性描述，因为其能更准确指导治疗和评估预后。目前美国国立综合癌症网络指南(NCCN)建议SCLC分期采用上述二者相结合的方法进行诊断性描述[48-49]。
4.C-SCLC治疗
2014年，NCCN建议将C-SCLC归为SCLC范畴，但对于C-SCLC治疗至今未进行详细分类说明[50]。目前认为C-SCLC治疗主要是基于SCLC综合治疗模式为主，尚无统一和明确具体的治疗方案[51]。
4.1手术
外科手术在治疗C-SCLC过程中的作用越来越受到重视[11,52-54]。对于处于 (T1-2, N 0，T1-2N0)局限期且可耐受手术的SCLC患者，首选肺叶切除术+肺门、纵膈淋巴结的系统性淋巴清扫术[55]。手术治疗失败情况主要为术后出现远处转移，因此单纯手术治疗对SCLC治疗获益非常有限[56]。术后进一步行依托泊苷+顺铂或卡铂（EP/EC)方案辅助化疗是必要的，且术后辅助化疗能够提高C-SCLC患者预后[57-61]。对于术后淋巴结(N1-2)的患者，推荐术后辅助放疗[62-63]，预防性脑放疗(prophylactic brain radiotherapy, PCI)可作为选择策略[64]。我国上海交通大学附属胸科医院已常规对术后为Ⅰ期的C-SCLC患者行单纯术后辅助化疗，对Ⅱ期患者行术后辅助化疗联合胸部放射治疗，ⅢA期患者行术后辅助化疗+胸部放射治疗联合预防性颅脑照射[43]。
4.2化疗和放疗
对于超过T1-2N0且按照美国东部肿瘤协作组(ECOG)评价其活动状态，PS评分为0-2分的LD患者，基本治疗策略为化疗联合(序贯或同步)放疗，化疗方案为EP或EC[65-66]。肿瘤达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)患者可考虑行PCI[64]。PS评分为3-4分的LD患者基本策略为化疗或最佳对症支持治疗，放疗和PCI作为可选策略。对于ED患者，其基本治疗策略为EP/EC或伊立替康联合顺铂/卡铂(IP/IC)的化疗方案[67-70]。而对于达到CR或PR的患者可行胸部放疗[70-71]和PCI[64]。在不可切除以化疗为基础的综合治疗模式中，P-SCLC对化疗较为敏感，有效率可达60%~80%。而临床实际发现C-SCLC对化疗的应答率较P-SCLC低，有效率仅维持在40%~50%，推测是因为混杂NSCLC成分对化疗敏感性不高所致[65]。
在一项针对C-SCLC患者EP方案与长春瑞滨+异环磷酰胺+顺铂(NIP)方案比较研究中[71]，对167例晚期C-SCLC回顾性分析发现，EP和NIP方案客观缓解率(objective response rate，ORR)分别为40.7%和28.9%，差异无统计学意义，但NIP方案有更高的不良反应发生率且程度更为严重。另一项[72]三药联合方案治疗62例经病理确诊的C-SCLC病例中，对比了紫杉醇+顺铂/卡铂+依托泊苷三药方案与顺铂/卡铂+依托泊苷双药方案，三药联合有着更高的有效率(90% vs 53%)，差异有统计学意义。疾病控制率(disease control rate, DCR)分别为100%和86%，差异无统计学意义。但三药方案组严重骨髓抑制和不良反应发生率显著增高。对60例晚期不可切除的C-SCLC病例探索性比较中发现[24]，41例接受SCLC常规方案与19例接受NSCLC常规方案，无论是术后辅助还是晚期初治，两组生存基本相仿，差异无统计学意义，侧面提示EP/EC方案可能不是取得临床获益的最佳治疗手段，但尚需大样本数据进一步论证。此外，对于局部晚期患者而言，放疗可显著提高局部晚期(Ⅲa期、Ⅲb期)、淋巴结阳性或术后阳性淋巴结＞4个患者的总生存期(overall survival，OS)[73]。
4.3靶向治疗的探索
靶向治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点，不同于NSCLC靶向治疗多次修改临床指南，针对SCLC的靶向治疗目前尚无重大突破，对于C-SCLC研究更未广泛涉及。在多种恶性肿瘤中已证实的靶点，包括生长因子和生长因子受体、信号传导通路、胞外基质、新生血管通道、肿瘤相关抗原和蛋白酶体等与肿瘤发生发展关系密切的重要分子靶向通路[74]，目前尚未取得明显临床获益。既往有1例个案在以腺癌为混合成分的C-SCLC中，有EGFR(21外显子 L858R)基因突变报道[33]，通过以化疗为基础手段同时联合埃克替尼靶向治疗取得了较为明显临床获益。国内解放军总医院胡毅教授团队于2019年报道了在一例SCLC患者中发现了一种全新的ALK融合形式（PLEKHM2-ALK）的C-SCLC[74]，在以同步放化疗的基础之上联合ALK靶向药物治疗，患者获得了长达27个月的OS。目前，在2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南中[75]，推荐对于混合有NSCLC成分的C-SCLC推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的靶向治疗方案。
4.4免疫治疗的曙光
免疫治疗正逐步改变肿瘤治疗的临床实践。免疫检查点抑制剂(Immunologic checkpoint inhibitor)是近年来肿瘤免疫治疗领域的研究热点和取得临床获益的重要手段。既往认为SCLC与吸烟密切相关，其可能会导致基因组和染色体不稳定，使其突变负荷频率增加，理论上存在相对较高的肿瘤抗原(tumor antigen)，很可能是免疫治疗的理想肿瘤类型[76]。随着2011年首个免疫治疗药物—细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic tlymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4) Ipilimumab(伊匹木单抗)的获批，为患者带来了生存希望。免疫治疗临床试验中，Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)随机双盲多中心Ⅱ期临床试验(CA184-041)Ⅱ期研究中取得了一定临床效果，但其Ⅲ期研究CA184-156并没有进一步验证[77]。程序性死亡受体-1／死亡受体配体-1(programmed death-1／PD-1 ligand 1, PD-1／PD-L1)方面，PD-1抑制剂Nivolumab(纳武单抗)以双免疫检查点联合抑制的免疫疗法，开启了SCLC临床研究。在Nivolumab联合Ipilimumab治疗复发耐药SCLC的Ⅰ期CheckMate 032研究中取得了一定临床获益。NCCN指南2017年第1版已将Nivolumab联合Ipilimumab作为复发SCLC治疗推荐方案之一。
一线治疗是兵家必争之地，IMpower133研究[78]开启了SCLC免疫治疗的全新篇章。Atezolizumab(阿替利珠单抗)联合化疗首次将SCLC患者的总生存期延长超过12个月，18个月时生存率超过三分之一,同时还可显著降低疾病进展和死亡的风险 (联合组和化疗组无进展生存期(progression-free survival，PFS)分别为5.2个月和4.3个月;HR=0.77;OS分别为12.3和10.3个月;HR=0.70)。CASPIAN研究[79]是关于广泛期SCLC患者一线治疗的随机、开放、全球多中心的Ⅲ期临床试验，旨在探索抗PD-L1抗体Durvalumab和抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。Durvalumab组和化疗组分别入组268例和269例患者，相较化疗组的OS（10.3个月），Durvalumab联合组的OS达到了13.0个月（HR=0.73，p=0.0047），联合组能显著提高患者的OS且这一临床获益具有统计学意义。化疗组12个月OS率为39.8%，而Durvalumab联合化疗组为53.7%。化疗组的ORR为57.6%，Durvalumab组为67.9%。另外，联合组和化疗组18个月的两组患者存活的比例分别为33.9％和24.7％，这是目前SCLC史上最长的生存方案。该研究结果进一步奠定了免疫治疗联合化疗作为SCLC患者一线治疗方案的地位，Durvalumab也成为既Atezolizumab之后SCLC患者新的药物选择。然而免疫靶向治疗对SCLC的疗效并未惠及多数患者，仅有不超过30%患者取得了一定临床获益[80]。对于C-SCLC而言，目前临床研究并没有更加深入地去分门别类的的探索，而是以SCLC整体的模式进行研究和治疗。
综上所述，目前EC/EP方案仍是C-SCLC首选和取得最佳临床获益的一线治疗方法，三药联合方案在C-SCLC治疗中的应用待进一步商榷。强调以化疗为基础，同时联合手术、放疗、靶向治疗、免疫治疗等手段是目前C-SCLC主要治疗模式，但综合治疗模式并不统一，需因地制宜且因人而异。
5.预后
目前，对于C-SCLC预后尚缺乏大样本研究报告和多中心前瞻性队列研究。就现有病例资料而言，两种不同亚型各自存在不同生物学特征，NSCLC成分能在一定程度上影响C-SCLC患者预后，二者预后存在一定差异[11,81-82]。针对78例C-SCLC患者行外科手术联合术后辅助化疗研究[43]显示，5年生存率(OS)为39.1%，多因素回归分析表明肿瘤＞3cm、PS评分＞2、混合性非小细胞肺癌(NSCLC)成分为大细胞成分、病理分期较晚(ⅢA及以后)、未行术后辅助治疗是C-SCLC患者OS预后影响因素。对114例C-SCLC患者进行分析[83]，既往发现时处于TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者分别为9.6%, 19.3%, 46.5%和24.6%，中位PFS和中位OS分别为13.1个月和26.2个月。进一步多因素分析发现吸烟、较晚的TNM分期、手术切缘阳性和转移性淋巴结＞4个是预后不良因素，与P-SCLC相比预后明显不佳。在对122例C-SCLC患者回顾分析[84]发现，其中位OS约20个月，与P-SCLC相比明显缩短。既往58例C-SCLC患者其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年OS率分别为100.0%、61.4%、38.5%和12.5%，全组中位OS为22.7个月，复合鳞癌患者预后相对较好，而大细胞成分混合C-SCLC患者预后最差。对167例晚期C-SCLC患者EP与长春瑞滨+异环磷酰胺+顺铂(NIP)方案的回顾性比较分析[35]中，EP和NIP方案中位PFS为6.5个月和5.8个月，差异无统计学意义。中位OS分别为10.8个月和9.8个月，EP较NIP方案有更佳生存获益，但差异无统计学意义。三药联合方案治疗62例C-SCLC病例中[72]，对比了紫杉醇+顺铂/卡铂+依托泊苷三药方案与顺铂/卡铂+依托泊苷双药方案，两组中位PFS分别为10.5个月和8.9个月、中位OS分别为24.0个月和17.5个月，差异均无统计学意义。此外，44例C-SCLC病例分析发现[73] 1、3、5年OS率分别为69％、47％、33％，PFS率分别为53％、44％、32％。进一步分析认为卡氏评分(Karnofsky，KPS)<80分、C-SCLC中混合非鳞癌成分(特别是大细胞神经内分泌肿瘤成分)、肿瘤直径>3 cm，以及术后切缘阳性是影响预后不良因素。
6.讨论与展望
在精准医学时代，小众人群不容忽视。由于C-SCLC发病率与诊断率低，发现和认知时间不长，目前对于C-SCLC的基础研究仅处于初级阶段，尚未就其发生来源、分化过程和生物学特性以及与SCLC的区别与联系明确知晓。特别是C-SCLC中NSCLC成分是否会表达、如何表达，是否影响以及如何影响C-SCLC生物学特性，需要在分子生物学领域进一步探索，以深入研究C-SCLC的来源、机制、起病等诸多方面。
临床中，既往临床病例研究资料多以回顾性分析为主，且病例资料非常有限，尚缺乏多中心前瞻性研究和大样本数据报道，以及足够的循证医学证据支持。虽然目前对于C-SCLC尚未达成全面而广泛的临床专家共识和指南，但对于它的认识已经逐渐深入，我们仍需进一步探讨如何提高其临床发现率、疾病诊断率，探讨合适的病理分期、治疗模式以及精准预测疾病预后的方法。此外，如何通过现阶段及未来的基础研究，通过转化医学平台来揭示和转化为能够使患者明确获益的科研成果，以及如何通过临床观察到的疾病现象和特点，以及总结的治疗经验来指导基础科学研究，是科研工作者和临床医师需要密切协作的重点和难点。
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