医院：中国科学院大学宁波华美医院
中国科学院大学宁波华美医院放化疗科。研究方向：消化系统恶性肿瘤的综合治疗 发表SCI论文3篇
结直肠癌是全球第三大的恶性肿瘤，是导致癌症相关死亡的重要原因。在我国则仅次于肺癌，发病率位于第2位，年新发病例56万例。复发转移是造成结直肠癌患者死亡的重要原因。随着近些年来对结直肠癌分子机制的研究，分子靶向药物及免疫治疗进展迅速，为携带少见突变的结直肠癌提供更精准和更有效的治疗手段及方案。
原癌基因HER2位于17号染色体q21，编码跨膜酪氨酸激酶受体。HER2与EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）、HER3、HER4共属于人表皮生长因子受体家族，通过形成同源或异源二聚体进一步自体磷酸化胞内酪氨酸残基从而激活下游级联信号反应的受体酪氨酸激酶。HER2的致癌性激活可由基因扩增和基因突变引起，主要方式为基因扩增。基因扩增会导致编码产物HER2蛋白过度表达，参与多种恶性肿瘤的发生和发展。随着靶向药物的飞速发展，过去10年中多项研究已将HER2确定为结直肠癌治疗的潜在靶点之一。
结直肠癌HER2的检测
应用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测HER2蛋白表达和应用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）法检测HER2基因扩增情况是实体肿瘤中常规的HER2检测方法。既往文献报道结直肠癌中HER2扩增/过表达的比例在1.3-12.4%，但是这些研究中对HER2阳性的定义并不完全一致。
2015年Valtorta等人对1000例结肠癌肿瘤组织标本HER2免疫组化及FISH检测，发现不同于胃癌HER2表达的高度异质性，结直肠癌HER2表达同质性较高，绝大部分HER2阳性患者均有超过50%的肿瘤细胞表现为HER2扩增。HERACLES诊断标准中结直肠癌HER2阳性定义：≥50%癌细胞IHC3+，或≥50%癌细胞IHC 2+且FISH阳性[≥50%癌细胞的HER2：第17号染色体计数探针(CEP17)≥2]；该标准也被NCCN和CSCO指南作为结直肠癌HER2扩增的判读标准。
也有随着液体活检和新一代测序技术的不断成熟，多项研究探索了液体活检在评估结直肠癌HER2状态中的价值。2018年ASCO会议上发表一项研究应用二代测序方法对HERACLES研究队列患者ctDNA HER2拷贝数进行检测发现，超过96%的患者能够通过液体活检被筛选出来，并且校正后的血浆HER2拷贝数与组织学HER2拷贝数具有明显的相关性，ctDNA HER2拷贝数与抗HER2治疗PFS（progression free survival，无进展生存期）显著相关（Spearman rank p ＜ 0.0001）。在GOZILA子研究中，通过肿瘤组织和（或）循环肿瘤DNA（ctDNA）检测HER2扩增，共入组19例转移性结肠癌患者，可评估18例，组织学阳性[IHC 3+或FISH阳性（HER2/CEP17比值≥2）]17例，ctDNA检测HER2扩增15例，发现应用ctDNA和组织评估HER2扩增其结果大部分符合，这表明液体活检或血浆ctDNA检测将来有望作为检测HER2状态的手段。
HER2阳性结直肠癌临床特征及预后
既往多项研究发现，在结直肠癌中HER2表达状态与肿瘤原发部位相关，PETACC-3研究中局部进展期远段结肠癌（脾曲、降结肠、直肠）相比于近段肠癌更容易出现HER2或EGFR基因扩增。在转移部位上，HER2阳性结直肠癌更容易发生脑转移，Tan RYC等研究者发现脑转移的肠癌患者约20%合并HER2基因扩增，比例远高于无脑转移的患者。此外HER2过表达与KRAS/BRAF基因状态显著相关，811例RAS/BRAF野生型肠癌患者中17例存在HER2过表达（2.1%），而在421例KRAS或BRAF突变患者中仅1例（0.2%）患者存在HER2过表达。
HER2阳性在晚期结直肠癌中的预后价值目前存在争议。一些研究表明，HER2变异是结直肠癌的不良预后因子。在PETACC-8前瞻性试验中，分析1 689例Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的患者，其中66例(3.9%)发现HER2变异，包括HER2扩增和HER2基因突变。在单因素分析中，HER2改变与短时间复发相关（HR=1.55，95%CI:1.02—2.36，P=0.04），也和总生存时间（OS）缩短相关（HR=1.57，95%CI:0.99—2.50，P=0.05）。多因素分析同样证实，HER2是一个独立的预后因素。而有一些研究则表明，HER2变异没有预后意义。Richman等分析QUASAR、FOCUS和PICCOLO研究共3 256例结肠癌患者，数据表明，HER2扩增或过表达的患者的无进展生存时间（PFS；HR=0.73,P=0.11）和OS（HR=0.87,P=0.48）比较，差异均无统计学意义，并且在KRAS野生型患者中，HER2扩增或过表达的患者PFS（HR=0.83,P=0.40）和OS（HR=0.99,P=0.95），差异均无统计学意义。因此HER2的预后意义仍需进一步研究。
晚期结直肠癌抗HER2治疗
既往多项研究发现HER2过表达与部分RAS野生型晚期肠癌抗EGFR单抗治疗的原发与继发耐药相关。因此探索HER2阳性结直肠癌精准治疗策略是改善患者预后的重要方向。
最早Bertotti等研究发现HER2阳性结直肠癌PDX模型对西妥昔单抗和帕托珠单抗单药耐药，但拉帕替尼联合西妥昔单抗或帕妥珠单抗能够长期抑制肿瘤生长。基于上述结果开展的HERACLES-A研究纳入了27例HER2阳性晚期肠癌患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，客观有效率达到30%，74%的患者疾病控制，中位PFS 21周。类似地，在应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的篮子研究Mypathway研究中，57例HER扩增晚期结直肠癌中32%的患者疾病缓解，其中RAS/RAF野生型患者ORR有效率为40%，中位PFS 5.3月（95% CI 2.7-6.1月）。虽然HERACLES-A研究与Mypathway研究样本量均有限，但依旧为结直肠癌双靶向抗HER2治疗提供了重要支持证据。
近年来，越来越多的抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）以及双特异性抗体进入临床实践或临床研究用于HER2阳性肿瘤的治疗。抗体药物偶联物是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。靶向HER2分子的ADC类药物中T-DM1及T-DXd（DS8201）两个药物在结直肠癌中已有数据发表。2020年发表的HERACLES-B研究中，应用曲妥珠单抗联合T-DM1治疗标准治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌虽然客观有效率仅9,7%，但疾病控制率（77.4%）和中位无进展生存期（4.1个月）达到了与HERACLES-A、Mypathway研究接近的水平。T-DXd是HER2靶向抗体曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂形成的ADC类药物，在多中心II期研究DESTINY-CRC01研究中，78例RAS/BRAF野生型二线及以上治疗失败的晚期肠癌患者接受T-DXd单药治疗，根据HER2 IHC表达及ISH扩增水平分为3个队列，队列A为IHC 3+或IHC 2+/ISH扩增，队列B为IHC 2+/ISH无扩增，队列C为IHC1 +，其中队列A客观有效率达到45.3%，中位PFS为6.9月，而队列B及队列C均未观察到有效患者。除ADC类药物外，高选择性抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼也受到了众多关注。2019年ESMO会议上公布的MOUNTAINEER研究是一个多中心、单臂二期临床研究，应用图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗RAS野生型HER2阳性晚期结直肠癌患者，截至数据公布时，22例患者客观有效率为55%，中位无进展生存期和总生存期分别达到了6.2个月和17.3个月。
抗HER2靶向治疗耐药机制研究
即使应用双靶点抗HER2治疗，也仅有30%左右的HER2阳性晚期结直肠癌患者达到客观有效，并且继发耐药几乎在所有的病例中均难以避免。因此探索抗HER2治疗的原发和继发耐药机制对于筛选有效人群、制定更加有效的联合治疗策略及后线治疗方案具有重要意义。在乳腺癌和胃癌中已经发现多种可能参与抗HER2治疗耐药的相关机制，其中最常见的变异为PI3K信号通路变异，包括PIK3CA突变、PTEN缺失，以及多种酪氨酸激酶变异如EGFR、HER3、IGF-1R及MET等。此外抗HER2治疗后HER2阳性表型缺失也是胃癌及乳腺癌抗HER2耐药的重要机制。但由于HER2阳性肠癌病例数有限，抗HER2治疗耐药机制研究相对较少。Siravegna等人对HERACLEA研究中30例患者治疗前后的外周血ctDNA进行73个肿瘤相关基因测序，其研究结果发现治疗前存在RAS/BRAF基因突变的7例患者中有6例患者治疗无效，而达到客观有效的22例患者中仅3例患者存在RAS/BRAF突变，在治疗进展后3例患者出现继发性KRAS突变及BRAF扩增亚克隆，另外继发性ERBB2、EGFR、PIK3CA及PTEN突变也在治疗进展后ctDNA样本中检出，提示MAPK及PI3K-AKT信号通路是参与双靶抗HER2治疗的耐药的重要机制。因此抗HER2治疗联合PI3K或MAPK下游分子抑制剂或细胞周期抑制剂是十分具有前景的探索方向。
纵观国内外进行中的抗HER2治疗临床研究，新型靶向药物或联合靶向治疗仍是主流方向。ZW25是一种同时靶向HER2 ECD4和ECD2的新型双特异性抗体，能够提高抗体最大结合密度，增强抗体介导的细胞毒性，其I期临床研究的早期数据显示ZW25在24例标准治疗失败的HER2阳性实体瘤患者中总客观有效率为41%，疾病控制率为82%，并且耐受性良好(44)。ZW49是ZW25与微管聚合抑制剂（auristatin）的偶联物，其在HER2阳性乳腺癌PDX模型中表现出良好的抗肿瘤作用。来那替尼作为一种不可逆人表皮生长因子受体抑制剂能够抑制同时抑制HER2、HER2及HER4已经被批准作为HER2阳性乳腺癌辅助化疗药物，已有2期临床研究探索来那替尼联合治疗曲妥珠单抗或西妥昔单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA全野生型HER2扩增晚期肠癌的疗效（NCT03457896）。AZD8931是一种可逆性ATP竞争性HER1/2/3抑制剂(46)，AZD8931联合FOLFIRI治疗HER2阳性晚期结直肠癌的II期临床研究已经完成入组（NCT01862003）。此外吡咯替尼（NCT04380012）、ADC类药物A166（NCT03602079）、SHR-A1811（NCT04513223）的早期临床研究结果同样值得期待。
抗HER2联合免疫治疗也是目前探索的重要方向。SBT6050是一种将TLR8激动剂和抗HER2单抗链接其他的ADC，能够有效激活HER2阳性肿瘤的髓样细胞，“重新编程”肿瘤微环境，SBT6050联合帕博丽珠单抗治疗HER2阳性实体肿瘤的I期临床研究也正在进行中（NCT04460456）。此外，我中心开展的KN026（抗HER2双特异性抗体）联合KN046（抗PD-L1、CTLA-4双特异性抗体）治疗HER2阳性实体肿瘤的I期临床研究及抗HER2 ADC药物 RC48联合PD-1单抗治疗HER2阳性晚期实体瘤I期临床研究均正在进行中。HER2阳性肠癌能否成为微卫星稳定结直肠癌中能够从免疫治疗获益的特殊群体将在未来得到解答。
HER2阳性（扩增/突变）结直肠癌是一类相对少见且特殊的结直肠癌。近年来，多项临床研究结果表明，双靶点抗HER2治疗、新型抗HER2 TKI以及ADC药物、双特异性抗体等均在HER2扩增型晚期肠癌中具有良好的应用前景，而HER2突变型肠癌暂时未有突破。在未来，如何精准筛选抗HER2治疗获益的结直肠癌人群、如何通过联合治疗的手段提高患者获益将是重要的研究方向。
苏公网安备32059002004080号
