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2021 ASCO：特瑞普利单抗联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）一线治疗晚期胰腺癌的Ib/II期临床试验结果更新

2021年05月24日

来源：四川大学华西医院腹部肿瘤科

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月4~8日在线上举行，从ASCO官网提前公布的摘要内容来看，本届大会中国专家有多项研究入选。其中，四川大学华西医院曹丹教授团队发起的一项特瑞普利单抗联合化疗一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者的开放、单中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验入选壁报交流（摘要号e16213）。

曹丹教授

四川大学华西医院肿瘤科（腹部）书记兼副主任

四川省卫健委学术技术带头人
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员
中国研究型医院学会消化外科神经内分泌肿瘤学组委员
中国抗癌协会肿瘤热疗热灌注化疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
四川省医师协会胰腺病分会副会长
四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
四川省肿瘤学会肝癌专委会副主任委员
四川省肿瘤学会胆胰专委会常务委员
《Frontiers in Pharmacology》SCI杂志编委

成科博士

四川大学华西医院腹部肿瘤科主治医师
四川省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员会副主任委员
四川省肿瘤学会胆胰专委会委员兼秘书
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专业委员会委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）专业委员会委员
中国免疫学会会员
从事肿瘤放射治疗、化疗、靶向治疗等内科综合治疗
负责四川省卫生健康委员会课题，参研国家自然科学基金课题、四川省科技厅课题等课题
参编专著2部，在国内外专业期刊发表多篇文献

胰腺癌恶性程度高，死亡率高。大部分患者即使术后也会面临复发转移，另一部分患者在确诊时已处于局部晚期或转移期，这类患者预后差，预期生存时间短。近年来，新的化疗方案的出现，如AG方案（吉西他滨联合白蛋白紫杉醇）、FOLFIRINOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）等明显地改善了晚期胰腺癌患者的生存情况。但总体而言，晚期胰腺癌患者的预后仍不容乐观，亟待新的治疗方案进一步改善晚期胰腺癌患者的治疗现状。

四川大学华西医院曹丹教授团队发起了一项开放、单中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验，该研究纳入未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者。受试者均接受特瑞普利单抗联合AG方案治疗：特瑞普利单抗，240mg单次固定剂量，静脉滴注，每3周一次；白蛋白紫杉醇125mg/m²，第1天、第8天，经静脉滴注给药，每3周为一周期；吉西他滨1000mg/m²，第1天、第8天，经静脉滴注给药，每3周为一周期。患者签署书面知情同意书后，按方案要求用药，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。研究的主要终点为安全性和总生存期（OS），次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、手术转化率及R0手术切除率及生物标志物[包括：DNA 错配修复蛋白（MMR）表达、PD-L1表达、肿瘤组织中 TIL 数量、肿瘤突变负荷（TMB）、基因突变特征等]与疗效的相关性。

该治疗方案在局部晚期或转移性胰腺癌患者中显示出了良好的耐受性和令人鼓舞的疗效（初步数据已于2020年ASCO进行了报道），2021年ASCO公布该研究更新的结果。

截止至2021年2月3日，该研究共纳入了20例未经化疗的局部晚期或转移性胰腺癌患者，ECOG PS评分≤ 2。在17例可进行疗效评估的患者中，ORR为35.3%，DCR为82.4%，其中5例达部分缓解（PR），1例达完全缓解（CR）。中位PFS为5个月 (95% CI：4.216~5.784个月)，6个月PFS率为60%；中位OS为14个月（95% CI：9.445~18.555个月）, 1年OS率为80%。最常见的治疗相关不良事件为谷丙转氨酶升高（35.0%）、白细胞减少（30.0%）、代谢障碍（25.0%）及甲减（25.0%）。3/4级治疗相关的不良事件发生率为20.0%，包括心肌酶升高、中性粒细胞减少、恶心及呕吐。所有患者均为pMMR。初步的生物标志物分析显示，治疗效果与PD-L1表达及TMB高低无关。KRAS为最常见的突变基因（90%），其次是TP53（90%）及ARID1A (20%)。

专家点评

免疫治疗重塑了包括肺癌、黑色素瘤等多种实体肿瘤的治疗格局。在“癌中之王”胰腺癌中，由于晚期胰腺癌的化疗药物种类十分有限，且缺乏其他可选择的有效治疗手段，各临床试验也开始探索免疫治疗在胰腺癌中的效果。2021年NCCN指南指出，PD-1抗体可以作为晚期胰腺癌患者的一线治疗方案之一，但仅限于dMMR/MSI-H患者。然而在胰腺癌患者中，dMMR/MSI-H人群只有1%左右，免疫单药获益人群非常有限。而且晚期胰腺癌患者的TMB也较低，在该研究中纳入的20例患者中也仅2例的TMB>10 Muts/Mb。另外，由于胰腺癌的肿瘤微环境中存在着重要的免疫抑制因素，肿瘤周围的细胞基质也成为了T细胞迁移的生化和物理障碍。因此，在免疫治疗基础上探索更有效的联合方案是近年来的研究热点。化疗作为晚期胰腺癌中最重要的治疗方法之一，也在理论基础上与免疫治疗具有协同作用的机制。鉴于既往白蛋白紫杉醇联合吉西他滨在晚期胰腺癌姑息化疗和新辅助化疗中的确切疗效和较好的安全性，以及PD-1单抗联合AG方案在晚期胰腺癌患者肿瘤中的Ⅰ期安全性数据，我们中心计划纳入54例无法手术的局部晚期和转移性胰腺癌患者，旨在探索AG方案化疗与特瑞普利单抗免疫治疗联合的疗效。在20例接受该联合方案的患者中显示出可控的安全性，并且疗效数据优于之前报道的标准AG化疗方案，可能是晚期胰腺癌更好的治疗选择。在生物标志物的探索方面，从目前的数据来看，肿瘤的疗效应答与PD-L1的表达情况及TMB的高低无关，其他相关因素，例如基因突变状态，TILs等，还在进行进一步的分析。总的来说，目前的数据支持在晚期胰腺癌患者治疗中使用该联合方案。

参考文献

[1] Ke Cheng, Wan-Rui Lv, Xiaofen Li, et al. Toripalimab with nab-paclitaxel/gemcitabine as first-line treatment for advanced pancreatic adenocarcinoma: Updated results of a single-arm, open-label, phase Ib/II clinical study. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr e16213)

[2] Smyth M J, Ngiow S F, Ribas A, et al. Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(3):143-158.

[3] Weiss G J, Bl L, Beck J, et al. Phase Ib/II study of gemcitabine, nab-paclitaxel, and pembrolizumab in metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. Investigational New Drugs, 2017, 36(1):1-7.

责任编辑：Linda
排版编辑：宁莎