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【论著】胃肠间质瘤伴肝转移的临床病理特征及预后分析

2021年05月21日

来源：中华转移性肿瘤杂志

2020年度十佳优秀论文

2020年第1期

作者：赵锐、万谦益、王勇、崔亚平、伍羽韬、伍晓汀

通信作者：伍晓汀

摘要

Abstract

目的探讨胃肠间质瘤（GIST）伴肝转移患者以及无肝转移高危患者的临床病理特点，为GIST肝转移诊治提供参考。

方法回顾性收集118例2014—2019年间四川大学华西医院胃肠外科收治的GIST患者，其中GIST首发伴肝转移56例，无肝转移高危患者62例。对两组主要临床病理指标进行对比和预后分析。

结果中位随访时间31个月（8～65个月）。与无肝转移患者相比，肝转移患者相对更年轻（P=0.01）。两组患者在性别、原发肿瘤部位、大CD117、 CD34、 DOG1和Ki67的表达以及基因突变上均相近。肝转移组患者肿瘤核分裂象显著高于无肝转移组患者（P=0.02）。GIST无肝转移患者无复发生存期明显更长（P=0.03），两组患者总生存期相近（P=0.83）。

结论 GIST伴肝转移的恶性程度可能比高危无转移GIST更高。R0切除以及术后的辅助治疗依然是伴肝转移GIST治疗的关键。对于酪氨酸激酶抑制剂治疗GIST伴肝转移的时间与方案有待进一步研究。

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor， GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤在软组织肉瘤中大约占20%，其年发病率大约是10/100万^［1］。GIST具有多样的恶性潜能，在生物学行为上可表现为从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117和DOG1阳性。约75%的GIST存在c-kit基因突变，另有10%～20%的存在血小板源性生长因子受体A（platelet-derived growth factor A， PDGFRA）基因突变［^1-2］。有高达20%的患者在诊断GIST时即存在明显转移，其中肝脏是常见的原发转移部位以及复发转移部位，而肺、骨或者脑等部位转移少见^{［1，3-4］}。目前关于GIST肝转移的具体机制并不十分清楚，其治疗尚无标准方案。本研究回顾分析GIST伴肝转移患者以及无肝转移的高危险度患者的临床病理特点，为GIST肝转移诊治提供参考。

资料与方法

1. 研究对象： 回顾性收集2014—2019年间四川大学华西医院胃肠外科收治的GIST患者。纳入标准为GIST首发伴肝转移患者或NIH 2008改良版危险度分级为高危的无转移GIST患者，病历资料完整；排除标准为合并其他严重器质性疾病或恶性肿瘤者。本研究共纳入118例GIST患者，其中男81例、女37例，发病年龄（54.88±12.33）岁。根据是否伴有肝脏转移分为两组，其中GIST伴肝转移组56例、无转移组62例。肝转移灶肿瘤大小为（7.25±4.60）cm。

2. 临床病理指标： GIST患者的临床病理指标主要包括：（1）GIST的原发肿瘤部位；（2）通过手术标本测量或影像学测量评估肿瘤大小，单发肿瘤以肿瘤最长径计算，多发肿瘤以最大肿瘤的最长径计算；（3）CD117、 CD34、 DOG1、 Ki67免疫组化结果；（4）核分裂象等。所有临床病理指标均从病历资料及相关检测报告获得。

3. 随访： 本研究纳入患者通过电话或门诊复查的方式进行随访，随访截点为患者死亡。肿瘤复发根据影像学或病理结果判定，末次随访时间为2019年9月。

4. 统计方法： 采用SPSS 25.0软件对两组数据差异进行检验。当资料满足正态性时行独立样本t检验，否则采用秩和检验。定性资料采用χ2检验或Fishers精确概率法检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率，Logrank法检验差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 两组临床病理结果： 两组除了在年龄、核分裂象、DOG1不同外，大多具有可比性，详见表1。

2. 预后分析：预后分析纳入GIST伴单纯肝转移患者，排除GIST伴腹腔网膜及其他部位转移者。GIST伴单纯肝转移患者共32例，收集27例患者随访资料，失访5例；无转移患者62例，收集随访资料61例，失访1例；共88例患者纳入预后分析，所有患者均接受酪氨酸激酶抑制剂治疗。中位随访时间31个月（8～65个月）。GIST无肝转移患者无复发生存期明显更长（P=0.03），两组患者的总体生存期相近（P=0.83），详见图1、图2。

图1 88例胃肠间质瘤伴肝转移组及无肝转移组总生存率比较

图2 88例胃肠间质瘤伴肝转移组及无肝转移组无复发生存率比较

讨论

GIST起源于Cajal间质细胞，肝脏是其最常见的转移部位之一；部分患者因出现肝脏症状或发现肝脏肿块而就医被确诊为GIST，然而其转移机制尚不完全清楚^［5^-6］。本研究发现GIST的原发肿瘤部位、大小以及Ki67在伴肝转移和无转移之间均相似。进一步分析肿瘤免疫组化CD117、 CD34、 DOG1的表达以及部分基因突变检测在两组患者之间亦相似。有研究发现KIT外显子11的557~558位点缺失突变能够增强趋化因子CXCL12介导的GIST细胞迁移和侵袭，促进其肝转移^［7］。但本研究并未发现野生型、c-kit外显子11突变、c-kit外显子9突变以及其他突变构成在两组患者中不同。GIST的肝转移是否与其基因突变特点有关仍需更多研究加以验证。此外，最新的研究也发现基因突变的差异会引起不同的免疫表型，免疫反应的差别可能是导致患者出现不同发病特点的原因之一^［8］。

本研究结果还显示两组患者原发肿瘤核分裂象存在明显差异，GIST伴肝转移患者肿瘤核分裂象更高，说明其恶性程度更高，但在改良NIH分级中两者具有相同的复发风险度，均为高危。两者术后的辅助治疗方案也基本相同，手术切除和酪氨酸激酶抑制剂是治疗GIST，包括转移性GIST的主要方式^［5，9］。本研究结果也显示，在酪氨酸激酶抑制剂治疗相近的情况下，GIST伴肝转移患者和无转移患者的总生存率相近，但是肝转移患者的无复发生存率明显短于非转移患者；因此首发伴肝转移的GIST患者是否应与无转移高危GIST患者采用相同的术后治疗方案尚待进一步研究。Shi等^［10］，Turley等^［11］和Brudvik等^［12］发现与单纯服用酪氨酸激酶抑制剂或单纯手术切除相比，肝转移灶切除联合应用酪氨酸激酶抑制剂能使患者显著获益。Xiao等^［13］发现无论病情的程度和转移的阶段，R0手术切除联合酪氨酸激酶抑制剂持续治疗能显著延长GIST伴肝转移患者生存时间。并且Seesing等^［14］指出在联合手术及酪氨酸激酶抑制剂治疗时，是否实现R0切除是影响GIST伴肝转移预后的因素。上述研究以及本研究的回顾数据表明R0切除与术后辅助治疗对肝转移GIST的治疗是有效的。虽然给予术后辅助治疗后，伴肝转移的患者复发率依然比高危无转移的患者高，但是术后辅助治疗依然对肝转移的患者有益，可能会延长其总生存期。此外，近年来一些研究发现肝动脉栓塞治疗对于酪氨酸激酶抑制剂耐药的GIST肝转移患者具有一定疗效，但是其有效性和安全性仍需更多评估^［15-17］。

综上所述，本研究发现GIST伴肝转移比高危无转移GIST的恶性程度更高，R0切除以及术后的辅助治疗依然是伴肝转移GIST治疗的关键，对于酪氨酸激酶抑制剂治疗GIST伴有肝转移的时间与方案有待进一步研究。由于本回顾性研究纳入患者数量及相关资料有限，未来仍需更多研究进一步探讨影响GIST肝转移的因素及其治疗策略。

参考文献（略）

本文首发于《中华转移性肿瘤杂志》2020年第1期。未经授权禁止转载。

引用本文: 赵锐, 万谦益, 王勇, 等. 胃肠间质瘤伴肝转移的临床病理特征及预后分析 [J] . 中华转移性肿瘤杂志,2020,03 (01): 16-19. DOI: 10.3760/cma.j.cn101548-20200221-00004.

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