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【金陵淋巴肿瘤论坛】徐卫教授：BTK抑制剂耐药机制和耐药后治疗策略

2021年05月19日

来源：肿瘤资讯

为深入探讨淋巴瘤的临床病理诊断、治疗和转化医学研究进展，进一步提高我国淋巴瘤诊疗水平，2021年5月15日~16日，由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、江苏省人民医院、浦口慢淋中心共同主办的“2021年金陵淋巴瘤论坛”盛大召开。会议上，【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院徐卫教授进行专访，深入阐述BTK抑制剂的耐药机制和耐药后的治疗策略。

徐卫

主任医师、教授、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病∙淋巴瘤》等杂志编委

BTK抑制剂耐药机制和基因异常相关

徐卫教授：首先感谢肿瘤资讯频道的各位同道各位专家对江苏省人民医院血液科的长期支持与帮助。BTK抑制剂使慢性淋巴细胞白血病（CLL）进入了无化疗时代。2013年BTK抑制剂在国外获得首个复发难治CLL适应症批准，2017年国内适应证获批。长期用药必然会面临BTK抑制剂耐药的情况。耐药人群会存在P53基因的缺失或者突变，以及复杂核型异常。BTK抑制剂继发性耐药的主要机制还是和BTK抑制剂暴露有关，比如说伊布替尼的耐药时间大多发生在用药1年后，而阿卡替尼中位3年治疗后会出现耐药。耐药的主要机制是发生了基因突变，最主要的是BTK结合位点，以C481位点发生C481S突变最为常见。另外下游的PLCγ2突变也是BTK抑制剂耐药的常见机制。

BTK抑制剂耐药后治疗策略

徐卫教授：患者终止治疗主要有分两种情况，一种情况是在服药过程当中出现了疾病进展，另一种情况是患者不能耐受BTK抑制剂的毒副反应，或者患者由于经济压力不能持续用药。在服药过程中出现疾病进展，现在循证医学证据最充分的就是BCL2抑制剂的使用。一项前瞻性2期临床研究入组了91例伊布替尼耐药患者，维奈克拉治疗的有效率可以达到65%。一些回顾性研究中也可以看到伊布替尼耐药患者使用BCL2抑制剂维奈克拉治疗的有效率达到70%以上。另外BTK抑制剂耐药后也可以选择PI3K抑制剂，但是之前的PI3K抑制剂临床研究排除了使用过BTK抑制剂的患者，因此更多证据还是来自于回顾性研究数据。从两个回顾性研究数据来看，BTK抑制剂耐药以后选择PI3K抑制剂的有效率大概为20%~40%，和BCL2抑制剂相比没有优势。另外PI3K抑制剂本身存在一些不良反应，包括免疫相关性肺炎，免疫相关性肝损伤，以及免疫相关性肠炎等，所以目前使用依据并不充分。去年美国血液学会（ASH）年会上报道了U2方案，其中一个U是umbralisib，它是PI3Kδ和CK1-ε的双抑制剂。U2方案的研究入组了部分BTK抑制剂耐药的患者，总有效率达到80%以上。另外BTK抑制剂耐药以后还可以再选择CAR-T治疗，一项前瞻性研究入组了19例患者，BTK抑制剂联合CAR-T治疗的有效率为70%左右，因此二者联合也具有一定疗效。

此外现在还有一些新药。目前的BTK抑制剂如伊布替尼，泽布替尼，奥布替尼的作用机制都是针对BTK C481位点的结合，这个位点的突变是BTK抑制剂耐药的主要原因。新型BTK抑制剂比如LOXO-305和BTK是可逆性结合，因此对C481位点有突变的BTK抑制剂耐药患者可能具有一定疗效，研究数据有待于大样本的临床研究和长期随访。

另外还有部分患者因为BTK抑制剂的不良反应而停药，停药后并不是需要马上给予其他治疗，可以等待出现治疗指征后再进行治疗。例如伊布替尼不耐受患者使用阿卡替尼治疗可以克服伊布替尼不耐受。去年ASH年会报道了一项研究，不能耐受伊布替尼和阿卡替尼等BTK抑制剂的患者使用泽布替尼治疗，这样的转化也没有影响到疗效。因此对于不能耐受治疗的这部分患者可以转换为高选择性BTK抑制剂来进行治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

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