随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期TITAN研究的首次中期分析显示，阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）显著改善转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）。中位随访44.0个月后的最终疗效和安全性数据近日发表在JCO杂志上，最终分析显示，尽管安慰剂组和阿帕他胺组存在交叉，阿帕他胺组仍可改善OS，且安全性始终良好。
多项Ⅲ期研究证实，标准ADT中加入雄激素受体拮抗剂或多西他赛可改善mCSPC患者的结局，这些治疗已经作为前列腺癌的标准治疗写入前列腺癌治疗指南。尽管如此，由于担忧化疗的不良反应、激素暴露时间长等问题，ADT的新型联合方案相对使用较少。
TITAN研究评价了mCSPC人群中雄激素受体拮抗剂阿帕他胺联合ADT的疗效和安全性。第一次中期分析中，和安慰剂联合ADT相比，阿帕他胺联合ADT显著改善OS（HR=0.67，P=0.005）和rPFS（HR=0.48，P<0.001），且所有次要终点均有获益，安全性可控。因此，独立委员会建议TITAN研究揭盲，允许接受安慰剂治疗的患者交叉接受阿帕他胺治疗。
TITAN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。mCSPC患者随机接受阿帕他胺或安慰剂联合ADT治疗。共同主要终点是OS和rPFS。其他终点包括症状性局部进展时间、前列腺特异抗原（PSA）进展时间和PFS2。
治疗情况
1052例患者入组（阿帕他胺组和安慰剂组分别525例和527例）。第一次预设中期分析时中位随访22.7个月。揭盲后，安慰剂组208例（39.5%）疾病未进展的患者交叉接受阿帕他胺治疗。预设最终分析截止于2020年9月7日，中位随访44.0个月。
两组各有138例和261例患者存活并因为疾病进展终止治疗，分别有54.3%和57.9%的患者接受了第一个后续的延长生命治疗，最常用的是多西他赛和阿比特龙联合泼尼松。因其他原因停药的患者中分别有12.8%和26.2%接受了第一个后续的延长生命治疗。
表1. 研究治疗中断后的首次后续治疗和延长生命的后续治疗
阿帕他胺显著改善OS
阿帕他胺组和安慰剂组相比，显著降低35%的死亡风险（HR=0.65，P＜0.0001），两组的中位OS分别是未达到（NR） vs 52.2个月（图1A），其中交叉治疗患者作为安慰剂组的意向治疗（ITT）人群进行分析。阿帕他胺组和安慰剂组的48个月OS率分别是65.1% vs 51.8%。
为解释交叉效应进行OS的IPCW敏感性分析，结果显示阿帕他胺组对比安慰剂组不包括交叉的IPCW分析（安慰剂-IPCW）降低48%的死亡风险。安慰剂-IPCW的中位OS是39.8个月（较安慰剂-ITT缩短了12.4个月），而阿帕他胺组依旧是NR（图1B）。阿帕他胺组和安慰剂组IPCW分析的48个月OS率分别是65.2% vs 37.9%。在所有预设亚组中，阿帕他胺组的OS获益一致（图2）。除了基线骨转移患者外，治疗和亚组间OS的相互作用都没有统计学显著性。
图1. OS（A）和IPCW分析OS（B）
图2. OS亚组分析
阿帕他胺组的次要和其他临床相关终点均有改善
阿帕他胺组和安慰剂组分别有13.1%和23.9%的患者开始细胞毒化疗。阿帕他胺显著降低了53%开始化疗的风险（图3A）。探索性终点中，阿帕他胺的中位PSA进展时间和PFS2也有显著改善。和安慰剂相比，阿帕他胺显著降低73%的PSA进展风险，延长中位PSA进展时间（图3B）。阿帕他胺显著延长PFS2，降低38%的第二次进展或死亡风险（图3C）。两组的症状性局部进展风险相似，发生率均较低，阿帕他胺组和安慰剂组分别是7.2%和5.7%。
事后分析显示，阿帕他胺组和安慰剂组中36.4%和71.2%的患者发生去势抵抗。阿帕他胺显著降低了66%的去势抵抗风险，并延缓其发生时间（图3D）。
图3. 细胞毒化疗开始时间（A）、PSA进展时间（B）、PFS2（C）和去势抵抗时间（D）
阿帕他胺维持良好的HRQoL，安全性可控
总体FACT-P评分显示阿帕他胺+ADT更好的维持了健康相关生活质量（HRQoL），两组间没有显著差异。阿帕他胺组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别是39.3个月和20.2个月，阿帕他胺组延长了19.1个月。交叉患者的中位治疗持续时间是15.4个月。阿帕他胺组和安慰剂组总体治疗出现的不良事件（TEAE）发生率类似，阿帕他胺+ADT、安慰剂+ADT和交叉组的每100患者-年暴露调整特殊TEAE发生率分别是40.0%、22.4%和41.9%（表2）。组间3~4级TEAE累积发生率、严重AE和任何级别治疗出现的跌倒、骨折和乏力发生率类似。与既往报道一致，阿帕他胺组的首次任何级别皮疹发生率高于安慰剂组，约6个月后达到平台期。阿帕他胺组最常见的治疗相关AE（TRAE）是皮疹和乏力。没有治疗相关死亡发生。3例交叉组患者报告新冠TEAE，没有导致治疗中断或死亡。
表2. 暴露调整特殊TEAE发生率
TITAN研究的最终分析中，中位随访近4年，阿帕他胺改善接受ADT治疗的mCSPC患者生存，降低了35%的死亡风险。尽管中位随访15.4个月后，安慰剂组近40%的未进展患者交叉至阿帕他胺治疗，阿帕他胺依旧带来生存获益。调整交叉效应后，阿帕他胺组的死亡风险降低了48%。阿帕他胺+ADT还可延长PFS2。这些数据强调了在开始ADT治疗时和进展成为去势抵抗性前列腺癌之前就应该开始阿帕他胺进行雄激素抑制。
阿帕他胺对比安慰剂降低死亡风险可见于所有预设亚组，且PSA进展时间、去势抵抗和开始细胞毒化疗时间的明显延缓都支持阿帕他胺的疗效。FACT-P评分表明阿帕他胺+ADT的HRQoL保持良好。
在过去的5年里，一系列研究证实mCSPC患者中额外治疗强化ADT策略的作用。CHAARTED、STAMPEDE和LATITUDE研究表明，多西他赛或阿比特龙联合ADT可持续改善OS。但是真实世界中多西他赛或阿比特龙的ADT强化策略并不常用，可能是由于化疗和长期激素暴露的AE风险和监测需要。经过TITAN研究中位4年的随访时间，阿帕他胺的安全性依旧和过去报道一致，皮疹是最常见AE，没有新的安全信号。阿帕他胺已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于mCSPC人群，几乎不需要实验室监测。TITAN研究最终分析证实了阿帕他胺的长期获益。
总体而言，TITAN研究最终分析证实阿帕他胺联合ADT持续改善mCSPC患者的OS，延缓疾病进展和去势抵抗的发生，延长PFS2。阿帕他胺维持良好的HRQoL，长期用药的安全性可控。这些结果支持早期将阿帕他胺加入ADT以使mCSPC患者获得最佳治疗。
Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J Clin Oncol. 2021 Apr 29:JCO2003488.
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