Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Brentuximab Vedotin for Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma and Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma.
维布妥昔单抗（BV, Brentuximab Vedotin）是一种抗体偶联药物（ADC药物，Antibody-drug conjugates），在霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变大细胞淋巴瘤（sALCL）患者中疗效肯定且耐受性良好，并且在造血干细胞移植（HSCT）前维布妥昔单抗治疗对造血干细胞采集没有显著影响。本文回顾分析毒性较小的ADC药物维布妥昔单抗在复发或难治性HL或sALCL患者HSCT前作为桥接治疗或HSCT后巩固治疗的有效性和安全性的临床报道，并特别邀请到邹德慧教授进行解读。
本文要点
1、维布妥昔单抗用于HSCT前的桥接治疗与HSCT后的巩固治疗
2、维布妥昔单抗治疗后对造血干细胞的采集没有显著影响
3、维布妥昔单抗药物的安全性可控
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
淋巴瘤诊疗中心主任助理
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
中国老年医学会血液学分会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员
《中华血液学杂志》通讯编委
研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病
维布妥昔单抗是一种靶向CD30的抗体-药物偶联物，其结构由靶向CD30的单克隆抗体、微管抑制剂MMAE通过一个连接子偶联形成。维布妥昔单抗与CD30结合后，通过胞吞作用内化进入细胞内，随后在溶酶体中释放MMAE。释放出来的MMAE随后与细胞内微管蛋白结合，诱导细胞周期阻滞G2/M期和凋亡，发挥抗肿瘤作用。
HSCT（hematopoietic stem cell transplantation）之前的桥接治疗
Auto-HSCT前挽救治疗：维布妥昔单抗单药治疗后化疗（序贯治疗）
PET评估有助于预测HL患者Auto-HSCT的结局，因此在Auto-HSCT之前进行获得PET评估的结果非常重要。有三项研究评估了Auto-HSCT前通过维布妥昔单抗序贯化疗作为挽救治疗在复发或难治性HL患者的有效性与安全性。第一项研究是单中心的Ⅱ期试验，选择维布妥昔单抗单药方案序贯ICE作为PET阳性、残留病变患者的挽救治疗。45例初治患者中，12例仅在两周期维布妥昔单抗治疗后出现PET阴性（CR）。剩余的32例使用高剂量的ICE化疗后的患者中，22例PET阴性。最终，98%的患者进行了HDC/Auto-HSCT。2年OS和EFS分别达到95%和80%。第二项研究是一项多中心Ⅱ期试验，在Auto-HSCT前，先进行维布妥昔单抗单药治疗，再进行其他序贯挽救性化疗作为桥接治疗。37例患者经维布妥昔单抗治疗后，PET评估13例达CR，12例达PR。33例（89%）在维布妥昔单抗治疗后直接进行Auto-HSCT。第三项Ⅳ期研究评估了60例不适合HSCT或多药化疗（包括ABVD、ICE或DHAP）而使用维布妥昔单抗的患者。其中7例达CR，23例PR。10例直接进行了HSCT，18例在维布妥昔单抗治疗后和HSCT之前进行了后续治疗。28例（47%）接受了Auto-HSCT。因此，即使在最初认为不适合HDC/Auto-HSCT的患者中，维布妥昔单抗单药或维布妥昔单抗后联合化疗也可以有效地桥接HDC/ Auto-HSCT，获得更多治愈机会。
Auto-HSCT前挽救治疗：维布妥昔单抗联合化疗（同步治疗）
一项多中心Ⅱ期试验（66例）的ESHAP挽救性化疗联合维布妥昔单抗显示，Auto-HSCT前的OR、CR和PR率为91%，70%和21%。在Auto-HSCT前进行了另一项DHAP化疗联合维布妥昔单抗的多中心Ⅰ期试验中12名患者经过三种剂量水平的治疗后均达到了CR，在研究的第二阶段推荐使用全剂量维布妥昔单抗联合DHAP方案。一项评估ICE化疗和维布妥昔单抗联合治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中，迄今为止，已有23例复发或难治性HL患者接受了联合治疗。CR率为87%（20例患者），19例患者继续进行Auto-HSCT。维布妥昔单抗联合苯达莫司汀也在一项多中心开放性Ⅰ/Ⅱ期试验中进行了研究。53例接受维布妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗的患者OR率 92%（CR 74%，PR 19%），其中40例（75%）进行了Auto-HSCT。这40例患者（25例在Auto-HSCT后接受了额外的维布妥昔单抗单药治疗）2年OS率和PFS率分别为95%和70%。此外，另一项多中心Ⅰ/Ⅱ期研究评估了在HSCT之前使用抗PD-1抗体药物纳武利尤单抗和维布妥昔单抗治疗。该研究分为三个部分。在第1和第2部分中，共有62例接受了4个周期的交替给药，随后同步给药。61例患者的OR率82%（CR 61%）。第3部分，30例接受了4个周期的同步给药维布妥昔单抗加纳武利尤单抗治疗，其OR率和CR率分别为93%和80%，25例（83%）直接进行Auto-HSCT。这些研究证明了维布妥昔单抗加纳武利尤单抗在门诊患者中的耐受性和有效性。总之，维布妥昔单抗同步联合化疗也可能有效地桥接HDC/Auto-HSCT。
维布妥昔单抗化疗后外周血干细胞采集
一项回顾性分析比较了42例恶性淋巴瘤（包括HL、ALCL等）术前经维布妥昔单抗治疗行Auto-HSCT的患者和125例术前未经维布妥昔单抗治疗行Auto-HSCT的患者。收集到的CD34的中位数无显著差异。在大多数患者中，干细胞的采集在第一次尝试中就已完成。所有接受维布妥昔单抗治疗的患者移植中性粒细胞和血小板的中位时间分别为10天和10.5天。这项研究表明HDC/Auto-HSCT前维布妥昔单抗治疗不会对淋巴瘤患者外周血干细胞动员和随后的移植产生不利影响。在一项以维布妥昔单抗作为二线治疗的Ⅱ期试验中，所有33例接受Auto-HSCT的患者成功动员干细胞，其中使用环磷酰胺（1.5 g/m2）和G-CSF（10 ug/kg）（22例），仅使用G-CSF（2例）或plerixafor（9例）。没有一例患者需要二次手术。收集所需的中位时间为2天。如表1所示，在其他联合治疗的试验中也报告了类似的结果，包括维布妥昔单抗 + ESHAP、维布妥昔单抗 + DHAP、维布妥昔单抗 +苯达莫司汀和维布妥昔单抗 + 纳武利尤单抗。这些研究提示，HDC/Auto-HSCT前使用维布妥昔单抗治疗可行，并不影响外周血干细胞的采集效果。
表1 维布妥昔单抗化疗后外周血干细胞采集
Allo-HSCT前维布妥昔单抗单药治疗
一项研究在两项HSCT Ⅱ期试验中提取了一组患者，他们在维布妥昔单抗治疗复发/难治HL和sALCL后接受了Allo-HSCT作为二线治疗。15例门诊患者中12例（HL 5例，sALCL 7例）达到CR，并进行Allo-HSCT治疗，2年PFS、OS为66%、 80%。另一项研究显示，24例复发和/或难治性HL患者维布妥昔单抗治疗OR率为67% （CR为11例，PR为5例）；中位随访20个月，所有患者均未复发或死亡。另一项回顾性研究分析HL（10例）或sALCL（2例）患者静脉注射维布妥昔单抗作为桥接治疗后Allo-HSCT的病例，平均随访30个月，OR率为67%，2年PFS和Allo-HSCT后OS率分别为58%和92%。虽然这些报道涉及的患者数量很少，但维布妥昔单抗治疗可以成功桥接Allo-HSCT。维布妥昔单抗治疗安全性可控，且没有显著增加移植后毒性。
表2 维布妥昔单抗治疗后接受HSCT的临床报告
巩固治疗：HSCT后维布妥昔单抗治疗
AETHERA是一项复发或难治性HL患者在Auto-HSCT后维布妥昔单抗巩固治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验。患者在Auto-HSCT后30 ~ 45天被随机分配，每3周分别接受维布妥昔单抗（1.8 mg/kg）或安慰剂治疗。在5年的随访中，中位PFS 维布妥昔单抗组（165例）没有达到，安慰剂组15.8个月（164例）。5年PFS 维布妥昔单抗组59%，安慰剂组41%（HR = 0.52）；两组OS无显著性差异。5年后，维布妥昔单抗组有40例（24%）患者死亡，安慰剂组37例（23%）患者死亡。值得注意的是，安慰剂组89例患者中77例（87%）在疾病进展后接受维布妥昔单抗治疗。此外，来自四个移植中心的数据集报道了一项关于Allo-HSCT后联合维布妥昔单抗的病例系列研究。16例晚期HL患者在Allo-HSCT后接受维布妥昔单抗合并DLI巩固治疗（10例）或不接受DLI巩固治疗（6例）。在13例Allo-HSCT后复发的患者中，经维布妥昔单抗治疗后OR率69%（CR：7例，PR：2例）。3例Allo-HSCT后未出现进展的HL患者经维布妥昔单抗治疗后均达到了CR。经过13个月的中位随访，16例患者中13例OS为81%，中位PFS为6个月。
安全性
维布妥昔单抗中含有的MMAE是一种微管抑制剂，其与骨髓抑制和周围神经病变有关。AETHERA研究中，维布妥昔单抗组167例患者中49例（29%）出现3级及以上的中性粒细胞减少症，3级及以上感染的发生率为7%，安慰剂组为6%。维布妥昔单抗组患者54例（33%）因不良事件而终止治疗，最常见的原因是周围神经病变（23%）。在Allo-HSCT后维布妥昔单抗联合DLI巩固治疗中，10例患者中有7例发生DLI相关移植物抗宿主病（GVHD）。5名GVHD患者需要治疗，GVHD都在短期服用低剂量类固醇后得到缓解。此外，在维布妥昔单抗联合化疗及Auto-HSCT中，也有多种剂量限制性不良事件的报道，如维布妥昔单抗加ESHAP联合化疗的心室功能减退和肺栓塞，持续14天以上的急性肝功能衰竭和房颤，维布妥昔单抗联合苯达莫司汀挽救化疗和维布妥昔单抗联合纳武利尤单抗联合化疗的输液相关反应。在维布妥昔单抗+ICE化疗中，维布妥昔单抗剂量递增期16例患者中有9例出现剂量限制性毒性（脓毒症）。当维布妥昔单抗联合其他化疗作为桥接疗法时治疗相关的不良事件往往更严重。
总结
对于复发或难治性HL或sALCL患者，ADC药物维布妥昔单抗可作为HSCT前的桥接治疗或HSCT后的巩固治疗。此外，维布妥昔单抗治疗不会显著影响HDC/Auto-HSCT前造血干细胞的采集。周围神经病变和Allo-HSCT后GVHD是最常见的维布妥昔单抗相关不良事件。需要进一步的大规模临床研究和长期随访来确认每种方案的安全性和有效性。
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