前列腺癌是男性中第二大最常被诊断的癌症，也是第六大癌症死因。 2018年有1276,000例新癌症病例，359,000例癌症死亡。据估计，其中近四分之三的前列腺癌病例发生在发达国家，自1970年代以来，部分亚洲国家的前列腺癌发病率也迅速增加，如中国、新加坡和日本。因此，前列腺癌的一级预防是全球范围内的重要公共卫生问题。近期，一项关于咖啡摄入与前列腺癌的发生风险的研究型文章发布于BMJ Open。
研究背景
咖啡是全世界最受欢迎的饮料之一，并且是饮食中咖啡因、咖啡酚和抗氧化剂的主要来源。咖啡因、咖啡酸和绿原酸等成分可能通过各种致癌途径影响癌症的发展。现已观察到在肝脏、结肠直肠和乳房等部位，咖啡的摄入与患癌症的风险之间呈负相关。但先前的研究报道中的咖啡摄入与前列腺癌风险之间的关联性不一致。尽管较早的队列研究未发现其相关性，但在美国、瑞典和英国等西方国家进行的几项较新的研究表明，饮用咖啡与较低的局部和晚期前列腺癌风险相关。在日本这个咖啡日益普及的国家中，一项队列研究还发现咖啡摄入与前列腺癌风险之间存在呈显著负相关。
截止到2015年，以往队列研究的荟萃分析显示，咖啡摄入量与整体前列腺癌风险之间存在显著的正相关性，不同亚组的结果差异较大。之后有五项队列研究探索了这种关联性，但报告的结果仍存在不一致。而在本次研究荟萃分析的目的是探讨和评估咖啡摄入量与成年男性患前列腺癌的风险之间的关系，并对未来前列腺癌的一级预防策略提供支持。
研究方法
本次研究是一项基于研究水平数据的荟萃分析，在整个研究或已定义的研究问题或结果度量中不包含个人水平的数据。截至2020年9月，使用PubMed，Web of Science和Embase进行文献检索，关键词为：咖啡和前列腺癌和（癌症或癌或肿瘤或肿瘤），后从符合条件的研究中提取了以下信息：第一作者的姓名，出版年份，研究国家/地区，随访时间，该队列的参与者人数，前列腺癌病例数，咖啡摄入量评估，主要研究结果，定义和食用咖啡的类别，与食用咖啡有关的所有前列腺癌结局的RR和95％CI，以及在分析中考虑或调整的潜在混杂因素。
在荟萃分析中，RR用于衡量咖啡摄入量与前列腺癌风险之间的关联，并汇总了针对咖啡摄入量最高和最低类别的研究特定的RR估计值，固定效应模型用于汇总研究特定的估计值；只要检测到显著异质性，就使用随机效应模型解决研究之间的异质性。根据研究地点、前列腺癌发展阶段和潜在的混杂因素调整进行亚组分析，包括前列腺特异性抗原（PSA）测试史，前列腺癌家族史，总能量摄入，吸烟，饮酒，体育活动，身体质量指数（BMI）或糖尿病史，并进行敏感性分析。
研究人员对咖啡摄入量与前列腺癌风险之间潜在的剂量反应关系进行了进一步研究，并通过使用受限立方样条对咖啡消耗量进行非线性建模，对咖啡消耗量与前列腺癌风险之间的潜在非线性关系进行了研究，该非线性样条具有固定分布百分位数（5％，35％，65％和95％）下的4节非线性趋势。 通过测试第二和第三样条的系数等于零的零假设，探索了关联的非线性。
使用Q和I2统计量评估了异质性。 p值< 0.10或I2> 50％可能表明存在统计学异质性。通过漏斗图以及Begg检验和Egger检验评估了诸如出版偏倚之类的小型研究效果。使用Stata 14.0版（StataCorp，美国德克萨斯州大学城），“ metan”和“ glst”命令进行荟萃分析。在荟萃分析中，两侧 p 值 < 0.05被认为具有统计学意义。
研究结果
本次研究最终纳入了16项前瞻性队列研究，其中包含1,081,586名男性研究对象，其中前列腺癌病例共57,732例。原始队列研究报告中的RR范围为0.47（95％CI 0.75至0.87）至1.42（95％CI 0.77至2.61）（图1）。与最低咖啡摄入量相比，最高咖啡摄入量人群的前列腺癌风险降低了9％（RR = 0.91； 95％CI为0.84至0.98）。 在整个研究中检测到统计学上存在显著异质性（p = 0.008，I2 = 53.2％）。 在剂量反应分析中，研究人员发现咖啡摄入量与前列腺癌风险之间呈线性逆相关性的证据（线性趋势 p = 0.006）（图2）。 每天增加一杯咖啡摄入，前列腺癌的合并RR为0.988（95％CI为0.981至0.995）。 没有发现咖啡摄入量与前列腺癌风险之间存在非线性关系的证据（非线性度 p = 0.193）。
图1 不同研究中，咖啡摄入与前列腺癌关联的森林图
图2 在不同研究中，咖啡摄入和前列腺癌发生风险的剂量反应关系
在亚组与敏感性分析中，与最低咖啡摄入量类别相比，最高咖啡摄入量人群的局部前列腺癌发生风险降低了7％（RR = 0.93； 95％CI为0.87至0.99），对于晚期和致命性前列腺癌，相应的合并RR为0.88（95％CI为0.71至1.09）和0.84（95％CI为0.66至1.08）。在按研究地点分层时，对于在北美国家（6个美国研究，1个加拿大研究）、欧洲国家和日本进行的研究合并RRs分别为0.96（95％CI 0.74至0.98），0.85（95％CI 0.74至0.98）和0.85（95％CI 0.48至1.51）。此外，在所有混杂因素调整的亚组中均能观察到显著的逆相关性。
研究分析
研究总结
在本次荟萃分析中，较高的咖啡摄入量与男性前列腺癌的发生风险降低显著相关。 在剂量反应分析中，每天每喝一杯咖啡，患前列腺癌的风险降低近1％。 在亚组和敏感性分析中，前列腺癌的综合估计值认为是可靠的。
咖啡与前列腺癌风险关系中的可能机制
从生物学上讲，咖啡可能对降低男性患前列腺癌的风险有所帮助。咖啡可改善葡萄糖代谢，降低血浆胰岛素和类胰岛素生长因子-1的浓度，具有抗炎和抗氧化作用，并影响性激素水平，而以上因素都与前列腺癌的发生与发展有关。咖啡也是绿原酸的主要来源，摄入绿原酸的降解产物奎尼德可以提高胰岛素敏感性和降低血糖水平。此外，摄入咖啡可能与脂联素血浆水平升高相关，可以作为内源性胰岛素增敏剂。血浆中脂联素水平升高与血浆胰岛素浓度降低有关。在两项前瞻性研究中，观察到胰岛素水平与前列腺癌特异性死亡率直接相关。
咖啡是膳食抗氧化剂（例如咖啡酸和绿原酸）的主要来源。来自美国的一项前瞻性队列研究发现，咖啡中的膳食抗氧化剂（如咖啡酸）与晚期、致命性和整体的前列腺癌风险成反比。有人提出抗氧化剂可以保护细胞免受氧化应激和炎症引起的损害，这些损害可能进一步导致前列腺癌变。此外，膳食抗氧化剂可以通过抑制氧化应激来抑制前列腺癌的进展，这可能起关键作用。摄入咖啡与性激素结合球蛋白（SHBG）以及总睾丸激素水平升高有关。对18项前瞻性研究的汇总分析发现，SHBG水平可能与前列腺癌的发生风险成反比。值得注意的是，一项病例对照研究发现，咖啡因和含咖啡因的咖啡摄入量与血浆SHBG水平升高有关，但这种关联在不含咖啡因的咖啡和血浆SHBG水平之间并未被观察到。因此，部分研究人员认为咖啡因可能是咖啡中决定血浆SHBG水平的关键因素。
研究结论
这项研究表明，咖啡摄入量的增加可能与降低前列腺癌的风险有关，但仍需进一步研究以探索咖啡中的潜在机理和活性化合物。 如果进一步证明这种关联存在因果关系，则可能会鼓励男性增加咖啡摄入量，以潜在地降低患前列腺癌的风险。
Chen X, Zhao Y, Tao Z, et al. Coffee consumption and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2021;11:e038902. doi: 10.1136/bmjopen-2020-038902
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