单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心
美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液病专业协会。年度ASH会议总会汇聚国际最前沿的临床研究报告，引领血液学诊断和治疗新技术的发展，促进全球血液病诊断和治疗水平的提升。2020年12月5日-8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，公布了多项重磅研究结果。在今年的ASH会议上，有多项关于噬血细胞综合症的临床研究进展。【肿瘤资讯】特邀请徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤诊疗中心桑威教授进行了编译和点评。
徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任
徐医附院血液科淋巴瘤诊疗中心副主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会感染学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会抗感染学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
徐州医科大学血液内科2020级硕士研究生
研究背景和方法
HSCT是原发性HLH的唯一治疗手段。常规清髓性预处理方案与移植相关的高死亡率相关，减低剂量预处理（RIC）策略可最大程度减少移植相关的毒性。基于阿伦单抗，福达拉滨以及马法兰（AFM）的预处理方案，毒性较低，但是往往伴有混合嵌合和植入失败。基于白舒非和福达拉滨（BF）方案，有更多的供者嵌合，且没有移植物排斥。该单中心研究基于分析16名经过HLH-04方案治疗的儿童原发HLH患者，比较了AFM方案和BF方案作为非清髓性预处理的HSCT临床结果。全血供体嵌合率<5％或T细胞<20％，移植失败和任何原因导致的死亡被认为是不良事件。
研究结果
16例患者中，5例接受AFM方案，11例接受BF方案。所有患者均成功植入中性粒细胞和血小板。在接受AFM预处理的5例患者中，2例患者分别在移植后8年和3年均为完全供者嵌合体。其余3例患者移植后1年内供体嵌合体比例下降，其中1例患者疾病复发，并采用BF方案进行第二次HSCT。3年EFS和OS均为100%。11例BF方案患者中，7例为MRD，4例为MUD，中位供者嵌合为97%（83-100），中位T细胞嵌合体为78%（40-93）。BF组中位随访时间为393天（151-2080），无任何不良事件发生。
研究结论
与AFM方案相比，在HLH中使用BF方案具有出色的疗效和稳定的供体嵌合，且无移植失败案例，但需更长随访时间验证。
研究背景和方法
原发性HLH的患者中，IFNγ被认为是引起高炎症状态的关键因素。HLH常规疗法为地塞米松联合依托泊苷，但它们可能促进机会性感染的发展和组织毒性的产生，并与高发病率和高死亡率相关；Emapalumab是一种全人源抗IFNγ单克隆抗体，已获得FDA的批准，用于治疗难治复发性HLH。该研究纳入34名原发HLH，研究Emapalumab安全性和有效性数据。每3天静脉给予Emapalumab，初始剂量为1 mg / kg，随后的剂量可增加到3、6和10 mg / kg，治疗时间为8周，或根据需要延长至HSCT的时间。
研究结果
有29％的患者至少有一种AE被认为与Emapalumab的使用有关，多为轻度，未出现验证的超敏反应，Emapalumab治疗的剂量或持续时间增加后，AE发生的频率或（病毒，细菌或真菌）感染的数量均未增加。
研究结论
在原发性HLH患者中使用Emapalumab与剂量和治疗持续时间均有良好且可控性，比常规HLH疗法具有更多优势。
研究背景和方法
Emapalumab是一种全人源的抗IFNγ单克隆抗体。目前，尚无标准化疗效评估标准评价HLH的临床试验，该研究采用国际多个疗效评定标准来评价原发性儿童HLH患者对Emapalumab的ORR结果；这项研究纳入27例年龄≤18岁的原发性HLH和活动性疾病的患者。用药情况：初始剂量为1 mg / kg每3天给药1次。根据预先定义的参数，根据需要，可以将后续剂量增加至10 mg / kg，持续8周。除Emapalumab单药外，所有患者均接受地塞米松治疗，可在适当时同时允许使用其他HLH治疗。
研究结果
基于本研究方案，27位接受治疗的患者中，有63%（95% CI 0.42，0.81）的患者对治疗有应答。使用Marsh等其他相关疗效标准评估结果提示，ORR分别为（70.4%；95%可信区间0.50，0.86），74.1%（95%CI为0.54，0.89）和70.4%（95%可信区间0.50，0.86）。
研究结论
证实了Emapalumab在难治性或不耐受常规HLH治疗的儿童患者中的积极获益。
研究背景和方法
HLH是一种罕见疾病，由过度的炎症反应引起，预后不良。骨髓活检是一种检测方法，通常用于确定是否存在噬血细胞。目前缺乏骨髓活检中噬血细胞与HLH临床诊断标准的共识。本研究纳入59名患者共62例样本，回顾性评价骨髓活检中确定的噬血细胞数量是否与HLH-2004标准相关。此外，在于评估噬血细胞增多的主观差异性，为骨髓阅片提供指导性建议。骨髓样本中噬血细胞的平均数量被量化为0、1、2-4和≥5个。通过CD68免疫组化染色确定噬血细胞被报告为“存在”或“不存在”。两位有经验的评估者对噬血细胞不一致性样本进行综合评判，以达成共识。
研究结果
34例（58%）样本合并其他血液系统疾病，淋巴瘤为主，为15例（25%）。噬血细胞数量与HLH-2004标准的诊断项目有显著相关性（p<0.05）。在有噬血细胞的患者中（n=31），噬血细胞数量与铁蛋白水平有显著相关性（p<0.05）。观察者的主观差异性为63%。
研究结论
骨髓标本上的噬血细胞数量与HLH-2004标准的项目显著相关。
研究背景和方法
HLH可以继发与成人血液肿瘤（HM-HLH）。现有的HLH 2004标准来自于儿童，对于成人HM-HLH诊断有一定限制，此外也受血液肿瘤的变量影响，以及部分诊断变量的截断值并不统一，HM-HLH诊断存在一定困难。此次研究旨在确定HLH 2004诊断标准的实验室参数的诊断价值，并建立诊断HM-HLH的最佳截断值。本次研究共纳入对象212名，将其分为观察队列（n=120）和验证队列（n=92）两组，在前使用ROC曲线确定用于诊断的实验室参数最佳界限，并通过后组验证准确性；为改进个体ROC的准确性，使用AUC创建联合ROC曲线建立一个指标，最后检测每个队列中每个参数的表现，以确定每个参数的阳性预测值（PPV)、阴性预测值（NPV）、敏感性（Sens）、特异性（Spec）和似然比（LR）。
研究结果
共计212名对象接受HLH检测，其中，B-NHL(41%)、T-NHL(26%)、HL (9%)、AML (8%)、MDS (8%)、MPD (5%)和CLL (4%)，99例(47%)患者出现HM-HLH。所纳入的参数中铁蛋白和sCD25的区分HM与HM-HLH的能力最强；ROC分析显示，sCD25的最佳截断值为5,600 U/mL(Sens/Spec，76%/78%，AUC=0.83)，铁蛋白的最佳截断值为1,300 ng/ mL(Sens/Spec，76%/76%，AUC=0.83)，结合这两种标志物建立一个新的炎症指数(HM-INFL)，可以获得更好的诊断能力(AUC =0.86)。 HM-INFL指数的敏感性为94%，NPV为94%，当使用最佳临界水平时，其特异性为92%，PPV为90%（表1）。
研究结论
HM-INFL仅包含铁蛋白和sCD25的两个参数，具有很高的特异性，可以用于辅助诊断HM-HLH。
研究背景和方法
目前关于成人HLH的治疗和预后的数据有限；本次研究回顾性分析了内布拉斯加大学医学中心(UNMC)及肯塔基大学医学中心(UKMC)诊断为HLH或MAS的年龄大于18岁的住院患者；所收集的数据用于评估人口统计学、病因学、症状、诊断标准、H-score、治疗、全身并发症和OS。
研究结果
共纳入60名患者，其中52名患者（87%）至少符合HLH诊断标准中的五项，所有患者都具有铁蛋白升高的表现；治疗方面，51%接受标准治疗方案，12%仅接受糖皮质激素治疗，5%治疗原发病，其余接受其他治疗；其中26例CR、7例复发，27例死亡（43% vs 11% vs 45%）；单因素分析显示，诊断时ALT、肌酐、铁蛋白、LDH和sIL2R升高与OS较差相关，发生休克、肾功能损害、呼吸或神经系统并发症的患者预后也较差；另外，年龄、性别、BMI、要和次要病因、AST、胆红素、纤维蛋白原、甘油三酯和组织无噬血细胞现象与生存无关；可用数据不足，无法进行多变量分析。
研究结论
HLH在确诊后30天内具有较高的死亡率，HLH的不良预后因素包括诊断时铁蛋白、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酐和/或sIL2R水平升高，以及在住院期间发生休克、肾脏、呼吸系统和/或神经系统并发症。
研究背景和方法
CAR-T治疗R/R DLBCL的安全性与CRS、ICANS和继发性HLH的发生有关，本研究评估使用H-score评分和HLH-2004标准来诊断CAR-T治疗DLBCL后出现HLH的有效性；该研究应用H-score和HLH-2004标准，对CAR-T治疗后的75例R/R DCBCL进行单中心回顾性分析。其中，在CAR-T治疗后30天内铁蛋白峰值为500微克/升或更高的43名患者被确定为HLH风险，通过计算平均H-score评分，以评估低CRS与高CRS、低ICANS与高ICANS之间的平均H-score评分差异，以及在第30、90和180天细胞减少是否存在H-score差异性；将低等级CRS/ICANS定义为1，高等级为2或更高。CRS按Lee 2014标准分级，ICANS按ctcaev4分级。然后将43例患者按H-score评分阈值169细分为H-score低评分(<169)和H-score高评分(>169)，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都被定义为从CAR-T注射到最后一次随访事件的时间。
研究结果
铁蛋白峰值中位数为1571.8 mcg/L。H-score中位数为135，4名患者接受HLH指导治疗，其中仅2例符合HLH-2004的5项标准，H-score均在169(209、211、228、250)以上，其中1例死于HLH继发的并发症；14名患者(14/ 43,32%)的H-score为>169； 10例患者不需要任何HLH指导治疗，也无临床证据显示HLH；平均H-score在CRS低、CRS高分级(148.2 vs 141.8, p=0.7)和ICANS低、ICANS高分级(145.9 vs 142.6, p=0.8)之间无差异。H-score与细胞减少在任何时间点均无统计学相关性。低、高H-score分组的PFS、OS差异无统计学意义(p=0.7 vs p=0.1)；H-score高的患者CAR-T治疗后住院时间越长(Pearson相关系数0.289)。
研究结论
在CAR-T后R/R DLBCL的患者中，使用H评分或应用HLH-2004标准对在CAR-T给药后30天内根据峰值铁蛋白筛选出的患者可能存在的HLH的效用很低。虽然由于患者数量较少，H评分高低类别之间的明显差异可能达不到统计显著性，但我们的探索性分析不支持使用H评分来评估CAR-T后的HLH。CAR-T后即刻的阶段以高度炎症状态为特征，这可能导致高H分数。
研究背景和方法
成人HLH患者的诊断目前尚未得到正式验证，另一种诊断评分H-score被用于成人活动性HLH。本研究选取加拿大阿尔伯塔省的HLH所有成年患者，确定每个病例的HLH-2004诊断标准和H-score评分，外部验证研究比较HLH-2004标准和H-score评分之间的诊断准确性。计算诊断评分系统的以下性能特征: 阳性预测值（PPV)、阴性预测值（NPV）、敏感性（Sens）、特异性（Spec）以及C-statistic（一致性指标）。
研究结果
共纳入101例患者，HLH-2004标准的敏感性和特异性分别为91.0% vs 83.3%，PPV 和NPV为97.6% Vs 55.6%； H-score评分的截止值＞169时，其Sens、Spec、PPV、NPV为95.5% vs 16.7% vs 89.5% vs 33.3%；截止值＞210时，Sens、Spec、PPV、NPV为86.5％ vs 66.7％ vs 95.1％ vs 40.0％；HLH-2004标准和H-score评分的C-statistic为0.872 vs 0.737。
研究结论
本研究所包含的疑似HLH患者人群中，HLH-2004比H-score具有更好的诊断能力，具有较高的敏感性和特异性，且C-statistic> 0.80时极佳，H-Score临界值> 169是高度敏感的，但在鉴定成人HLH时没有特异性。
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠
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