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【丁培荣教授专访】MSI与MMR 不一致怎么办

2020年12月15日

作者：周驰、丁培荣广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会中山大学肿瘤防治中心遗传性肠癌及年轻肠癌MTB团队

来源：肿瘤资讯

在DNA错配修复蛋白功能正常（pMMR）的情况下，微卫星出现的复制错误会被修复，保持微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）的状态；而当DNA错配修复蛋白功能出现异常（dMMR），微卫星出现的复制错误得不到修复，逐步积累，表现为微卫星高度不稳定（MSI-H）。大约15%的结直肠癌患者存在dMMR/MSI-H^[1]。MSI/MMR检测在对结直肠癌（CRC）患者进行林奇综合征的筛查和诊断、指导患者化疗药物选择、筛选免疫检查点抑制剂获益人群等方面具有重要的临床意义。

目前，临床上主要采用两种方法进行MSI/MMR状态检测：通过免疫组化法（IHC）检测MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）及通过PCR法检测MSI状态。然而，研究表明，约10%的CRC患者存在MSI-PCR和MMR-IHC检测不一致的情况^[2]，从而会对CRC患者治疗选择产生影响。可能的原因主要有：某些错义突变可产生保留抗原性的错配修复功能障碍的蛋白，可以被抗体所识别，所以免疫组化表现为pMMR；由于功能重叠的情况存在，某些错配修复蛋白虽然表达缺失，PCR却显示为MSS状态；此外，抗体质量、检测流程、肿瘤异质性等亦会对MSI-PCR和MMR-IHC结果一致性产生影响。

目前，随着测序技术的发展，高通量测序（NGS）开始应用于MSI检测中。研究表明，对比MSI-PCR和MMR-IHC方法，NGS检测在筛查林奇综合征上具有更高的敏感性^[3]。NGS可以同时进行肿瘤相关基因测序，检测肿瘤突变负荷（TMB），发现常规PCR不能测出的体细胞杂合缺失突变等，对CRC的治疗提供参考信息。因此，当MSI-PCR和MMR-IHC方法检测结果存在不一致时，可采用的策略有：1.请病理科和分子诊断科医生复核MMR-IHC和MSI-PCR结果；2.如果临床表型支持林奇综合征（如发病年轻、典型家族史、多原发肿瘤等），可考虑直接行MMR基因胚系检测；3.如果MMR/MSI检测是为了指导治疗，则可考虑采用基于NGS的MSI检测以获得更多信息。

MSI/MMR状态不一致病例

女性，19岁，结肠癌患者，手术大体病理标本MMR-IHC结果为pMMR（图1）, 考虑患者发病年龄早，同时有结肠癌家族史，林奇综合征可能性大，遂行MSI-PCR检测，结果显示MSI-H（图2）。进一步间接法B-RAF突变检测排除MLH1启动子区甲基化导致的MSI-H（图3）。最后行MMR基因胚系检测发现为PMS2的变异。

图1. 肠标本MMR-IHC检测结果为pMMR

图2. 肠标本MSI-PCR检测结果为MSI-H

图3. 间接法B-RAF突变检测排除MLH1启动子区甲基化

参考文献

[1] Xiao B, Luo J, Xie E, et al. Comparisons of screening strategies for identifying Lynch syndrome among patients with MLH1-deficient colorectal cancer. Eur J Hum Genet. 2020;28(11):1555-1562.

[2] Debniak T, Kurzawski G, Gorski B, Kladny J, Domagala W, Lubinski J. Value of pedigree/clinical data, immunohistochemistry and microsatellite instability analyses in reducing the cost of determining hMLH1 and hMSH2 gene mutations in patients with colorectal cancer. Eur J Cancer. 2000;36(1):49-54.

[3] Hampel H, Pearlman R, Beightol M, et al. Assessment of Tumor Sequencing as a Replacement for Lynch Syndrome Screening and Current Molecular Tests for Patients With Colorectal Cancer [published correction appears in JAMA Oncol. 2018 Jun 1;4(6):891]. JAMA Oncol. 2018;4(6):806-813.

责任编辑：Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Ricky

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2020年12月18日

徐赓

大同美中嘉和肿瘤医院 | 肿瘤科

当MSI-PCR和MMR-IHC方法检测结果存在不一致时，可采用的策略有：1.请病理科和分子诊断科医生复核MMR-IHC和MSI-PCR结果；2.如果临床表型支持林奇综合征（如发病年轻、典型家族史、多原发肿瘤等），可考虑直接行MMR基因胚系检测；3.如果MMR/MSI检测是为了指导治疗，则可考虑采用基于NGS的MSI检测以获得更多信息。谢谢老师！

2020年12月16日

刘春雷

赤峰市医院 | 放疗科

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2020年12月16日

曹守波

临沂市人民医院 | 肿瘤科

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