美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液病专业协会。年度ASH会议总会汇聚国际最前沿的临床研究报告，引领血液学诊断和治疗新技术的发展，促进全球血液病诊断和治疗水平的提升。2020年12月5日-8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，公布了多项重磅研究结果。在今年的ASH会议上，CAR-T细胞治疗淋巴瘤的多项临床研究成果再次得到关注。【肿瘤资讯】特邀请徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤诊疗中心桑威教授针对这个专题，进行了编译整理，以供学习参考。
徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任
徐医附院血液科淋巴瘤诊疗中心副主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会感染学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会抗感染学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
背景和方法
CAR-T和ASCT均可以作为复发难治性淋巴瘤的挽救性治疗手段，难治复发淋巴瘤患者在进行CART细胞治疗和HSCT治疗前，都接受过多线化疗。本研究通过比较前期的治疗线数对CART和ASCT疗效的影响。回顾性分析了在梅奥诊所接受ASCT和/或Axi-Cel治疗的105例NHL患者，包括DLBCL、TFL、HGBL和PMBCL。采用2014 Lugano标准评估疗效。分类资料采用卡方检验或Fishers精确检验。连续变量采用秩和检验进行分析。统计分析在R3.6.3软件中进行。
研究结果
在研究期间共有105名患者接受了ASCT治疗，53名患者接受了CAR-T治疗，随访时间至少为6个月。在105例ASCT患者中，87例在2次化疗后接受ASCT（2例），18例在3次化疗后接受ASCT（3例）。26例ASCT[n=19，ASCT（2）和n=7，ASCT（3）]患者在随后的治疗中接受了CART。两组的基线特征具有可比性。平均随访时间为17.4个月，ASCT（2）组的PFS明显更长（p=0.036），有延长OS的趋势。
在CAR-T治疗中，18（33%）例患者早期接受CAR-T治疗（CAR-T2+），与接受CAR-T治疗的晚期患者（CAR-T3+）相比，接受CAR-T（2）治疗的患者OS明显更长，且有PFS延长的趋势。此外，12（23%）的患者在ASCT后立即接受CAR-T治疗，与挽救性化疗后行CAR-T相比，CAR-T（ASCT）组的PFS和OS均显著延长。
研究结论
尽早应用CAR-T细胞治疗可获得更好的生存优势。ASCT后行CAR-T治疗比其他挽救性化疗后行CART细胞治疗获得更长的PFS和OS。二线化疗后行ASCT比三线化疗后行ASCT获得更好的PFS，但OS无获益。
背景和方法
真实世界的CART临床治疗数据提示其安全性和疗效和注册临床的试验结果类似，接受桥接治疗的患者的CR, DOR, OS均低于未做桥接的患者，但是其原因尚不清楚。ZUMA-1的临床数据提示，肿瘤负荷轻的患者的应答率高于肿瘤负荷重的患者。本研究纳入2016年6月至2020年3月在梅奥诊所接受axi-cel治疗的63例NHL患者，进行回顾性分析。研究了桥接化疗疗效和CART细胞治疗疗效的关系。此外，探讨了基于Pola-BR方案作为桥接治疗的经验和价值。
研究结果
68%（n=43）的患者接受了BT治疗（19例化疗，24例免疫治疗）。BT应答组中更多的患者接受了化疗作为桥接治疗手段（58%对33%）。对于BT有部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的患者，EFS明显改善（中位12个月vs.3个月，p=0.01），两组之间的OS并不显著。
研究结论
虽然桥接的患者的EFS比未接受BT的患者更差，但是BT后淋巴瘤得到一定程度的控制与BT后病情继续恶化的患者相比，EFS更好。其中接受Pola-BR治疗的数据提示60%（6/10）的患者在CAR-t输注前达到PR/SD。
背景和方法
JULIET临床试验证实，抗CD19 CAR-T细胞治疗R/R DLBCL有较好的安全性和有效性。本研究在于探讨MYC表达和肿瘤微环境对CART细胞治疗疗效的影响。在JULIET临床研究中，纳入MYC过表达（>40%），肿瘤微环境（CD3+T细胞浸润，MDSCs, LAG3,），探讨相关IHC变量和3个月（M3）的ORR, DOR, PFS，OS的相关性。
研究结果
截至2020年2月20日（中位随访40.3个月），115名患者接受了tisa-cel输注。在有反应的61名患者（53%）中，24个月和30个月的无复发概率为60.4%；中位DOR未达到。中位OS为11.1个月（95%CI为6.6-23.9）。12个月、24个月和36个月的生存率分别为48.2%、40.4%和36.2%。在M3时达到CR（n=37）或PR（n=7）的患者的中位OS未达到；80%达到CR 患者有20个月以上的生存获益。
111例患者检测了Myc表达，其中73例为Myc+，38例为Myc-。Myc-患者DOR、PFS和OS均获益。在基线活检的TME分析中，与CD3+T细胞>3%的pts（n=64）相比，肿瘤浸润性CD3+T细胞缺乏或减低（截止值≤3%；n=16）患者的中位PF和OS均较短。其中，LAG3+CD3+细胞频率最高表型的pts中位PFS和OS均较低。另外，CD11b+HLA-DR−细胞高频表型的患者多为MDSC表型，治疗反应性较低。
研究结论
在JULIET临床实验，中位随访40个月的最新长期随访数据表明， 80%达到CR的患者可以获得更长期的生存。Myc过度表达，以及其他肿瘤免疫微环境因素影响DLBCL患者CAR-T细胞疗效。
背景和方法
液体活检是重要的临床检测手段，可以用于肿瘤特异性突变检测和临床疗效评估。本研究纳入接受CART细胞治疗的12例DLBCL患者，在给药前、给药时或给药后以及整个治疗过程中采集全血。共收集了127个血液样本并进行了分析，每个患者的中位数为10个样本（8～13）。通过抽取样本cfDNA，建立DNA文库，并通过全基因组测序分析基因组不稳定性（GIN）。
研究结果
入组的12名患者中，大多数（8/12）为男性，中位年龄为52岁（38～77）。在截访时间， 4名患者有持续的CR，另有5名患者在获得CR/PR后，进展或死亡，2名患者PD。在本研究中选择GIN参考阈值（GIN=170），所有12名患者在输注CAR-T细胞前，GIN均升高。在所有4个持续CR的患者中，GIN值低于阈值，表明GIN与临床反应一致。在最初PR或CR后最终进展的5名患者中，有4名患者根据GIN有进展的证据。有两名患者没有临床反应的证据，其中1名患者在治疗后也没有检测到ctDNA。
研究结论
通过液体活检可以动态监测cfDNA的变化，并评估CART细胞的治疗反应。
背景和方法
抗CD19 CART细胞治疗r/r DLBCL获得较好临床结果。也存在一定的毒性反应，如CRS何ICANS，约60%复发。肠道微生物群可以调节肿瘤反应，也可以影响与免疫检查点抑制剂治疗相关的毒性。该研究分析了33例r/r LBCL患者（24例DLBCL，7例tFL，2例双表达淋巴瘤）的基线粪便样本，这些患者接受了标准护理Axi-cel（n=30）或Tis-cel（n=3），以探讨CDR-19治疗的患者的肠道微生物组成和多样性指标(ISI)与CART细胞疗效的相关性（ORR, PFS, OS）。
研究结果
ORR和CR分别为82%（27/33）和58%（19/33）。分析了在CAR-T输注后3个月有或没有持续CR的患者的基线肠道微生物组标志物的差异。与无持续CR（NoCR）组（N=16）相比，3个月时持续CR的患者（N=13）的ISI显著增高（图1A，p=0.045）。然而，主坐标分析使用加权UniFrac距离的beta多样性没有显著差异。ISI与年龄、性别、IPI评分、ECOG-PS、血清LDH、治疗路线数或疾病状态（原发性难治性与复发性）无相关性。进行中的CR和NoCR组中，几个细菌家族的相对丰度增加。根据ISI的三分位数对患者进行分层，分析肠道微生物多样性对PFS和OS的影响。ISI值最高的三分位数（n=11，PFS中值未达到）的患者的PFS显著高于ISI值中等或低ISI值的患者（图1B）。高ISI值也与OS呈显著正相关（图1C）。没有观察到微生物多样性（α或β）与毒性（包括CRS和ICANS的显著关联。
图1
研究结论
肠道细菌多样性可作为r/r-LBCL患者抗CD19-CAR-T细胞治疗疗效的预测性生物标志物，高ISI有助于改善预后。
背景和方法
Tis-cel和Axi-cel CD19 CAR T获批用于治疗B-NHL。CAR T后30天的感染率约23%-42%。感染相关因素包括免疫抑制、骨髓功能、伴发疾病、迟发性细胞减少和淋巴细胞功能衰竭。CRS已被证明是一个独立的危险因素，和其他相关治疗（Tocilizumab，类固醇）可能有作用。也有报道研究抗生素和丙球的应用相关。该研究回顾性60例接受Tisagen/Axicel治疗的N-BHL患者资料。记录输液后≤28天和>28天的感染情况。感染被定义为微生物/病毒学结果阳性并伴有临床症状。侵袭性真菌感染按改良的EORTC标准分类。感染分为严重（需要全身治疗）或危及生命（低血压/生命支持）。
研究结果
患者均未接受预防性抗生素治疗。IVIG用于部分低丙种球蛋白血症伴复发性感染（n=4）患者。28天内，28例（47%）发生44例次感染。28天（29-452）后，9名患者（15%）出现19次感染。严重（n=9）和危及生命（n=7）感染分别发生在15%和12%的患者中。感染分别为细菌性（56%）、呼吸道病毒（24%）、其他病毒（14%）和真菌（6%）。早期感染与CRS严重程度及使用Tocilizumab之间无相关性。治疗前晚期疾病（≥3期）与任何感染的高风险和早期感染风险相关。类固醇治疗与早期感染相关。ICANS的诊断与第30天以后的感染相关（p=0.021）。在多变量分析中，使用类固醇（p=0.03）和≥3条既往治疗线（p=0.021）与输注后≤28天的感染相关。
研究结论
CART后感染与（1）类固醇暴露（2）≥3期疾病和（3）≥3线既往治疗有显著相关性。与使用托珠单抗或CRS严重程度没有明显的相关性。晚期患者是CRS、ICANS和感染性并发症的高危人群。
背景和方法
CART细胞治疗可以使部分DLBCL患者获得长期缓解，确定哪些患者可以从CART细胞治疗中获益最大，对于选择合适的患者至关重要。基于F18 FDG的PETCT对于评估DLBCL在免疫化疗中的预后具有重要价值，但其在CART细胞治疗中的预测作用尚不明确。该研究回顾性分析了35例接受CART细胞治疗的DLBCL患者。在基线检查以及CART细胞输注后1个月测定MTV和SUVmax，并探讨与治疗应答和不良事件的相关性。
研究结果
CART后的最佳应答数据：9例（26%）CR 16例（46%）PR。平均随访7.6个月，PFS和OS的中位数分别为3.4个月和8.2个月。11名（31%）患者出现了2级或更高级别的CRS（n=7，20%）和2级或更高的ICANS（n=6，17%）。获得ORR的患者的基线MTV值低于无应答者（图1a）。未发现MTV41%或SUVmax与疾病反应之间存在关联。与MTV值较低的患者相比，基线MTV高（>82 cm3）与PFS较低相关。基线MTV41%值较高（>25 cm3）的患者的PFS也较低；基线SUVmax与PFS之间无相关性。基线MTV、MTV41%以及SUVmax均与OS无显著相关性（表2）。基线MTV、MTV 41%和SUV最大值与2级或更高CRS和ICANS事件之间没有显著关联。
CART细胞输注后1个月的PET评估数据：CR 8例（23%），PR 17例（49%）。对于1个月时出现CR和PR的患者，6个月时出现PFS的概率分别为62.5%和12.7%。对于1个月评估时的PR患者，该时间点的MTV值可预测PFS；1个月MTV值低（<35 cm3）和高的PR患者的6m PFS分别为33%和0%（图3）。在这些患者中，SUVmax值也可以预测PFS，并且观察到MTV41的显著性趋势。
表2
图1
图2
图3
研究结论
18FDG-PET在CAR-T细胞输注前和输注后1个月测定的代谢性肿瘤负荷参数可确定LBCL患者谁从这些治疗中受益最多，并有助于患者的选择。
背景和方法
CRS和ICANS是CART细胞治疗的主要并发症，IL-6受体单抗是临床预防和治疗CRS的主要治疗方法。本研究在于探讨，提前给予IL-6受体单抗预防性使用对CART细胞治疗安全性的影响。具体：在CART细胞输注前1小时给予tocilizumab 8mg/kg，CRS评估按照ASTCT标准，CRES基于CARTOX-10标准。组间比较采用连续变量的Mann-Whitney U检验和分类变量的Fisher检验。
研究结果
23例R/R DLBCL接受抗CD19 CAR-T细胞治疗，15例患者接受预防性tocilizumab治疗。6/8（75%）未使用预防性tocilizumab的患者发生CRS，而使用预防性tocilizumab治疗的患者中有6/15（40%）发生CRS（p=0.23），在未使用预防性tocilizumab的患者中，有5例（62.5%）的患者（62.5%）和3例（20%）使用预防性的tocilizumab治疗的患者（p=0.02）观察到CRS等级>1。所有级别的CRES的发生率无显著差异（p=0.2969）。在CAR-T输注后，CRP峰值和铁蛋白峰值有统计学差异。接受预防性tocilizumab治疗的患者在输注后第2天的血浆IL-6浓度较高。4/8（50%）的患者在未使用预防性的tocilizumab的患者达CR，12/15（80%）的患者使用了预防性的tocilizumab（p=0.18）达到CR。两组在第14天都出现了CAR-T扩增高峰，两组之间的扩增率没有统计学意义上的差异。
研究结论
预防性使用IL-6受体单抗可以降低铁蛋白和CRP水平，并伴随一过性IL-6浓度的增加。可以降低严重CRS的发生率，无神经毒性的增加，不影响CART细胞的扩增。
排版编辑：亚楠
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